沙庫巴曲纈沙坦與重組人腦利鈉肽序貫治療急性心力衰竭患者的效果及預后

尹成龍，丁佳佳

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是心排血量快速、明顯降低導致其他器官組織灌注不足的綜合征，患者年齡整體偏大，對手術耐受性較差，臨床一般選擇藥物治療。有報道指出，AHF的發生與神經內分泌失調密切相關，其中利鈉肽系統激活不足最具代表性［1-2］。臨床上可給予AHF患者重組人腦利鈉肽（recombined human brain natriuretic peptide，rhBNP）以補充外源性利鈉肽，這有助于恢復患者神經內分泌平衡，糾正容量過負荷，從而減輕心肌損傷，抑制疾病進展［3-4］。雖然rhBNP治療AHF的效果已得到臨床認可，但AHF發病機制復雜，其發病還與腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活有關，故血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑對改善AHF患者臨床癥狀有一定作用。沙庫巴曲纈沙坦是治療慢性心力衰竭的有效藥物，其屬于口服血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，對激活利鈉肽系統有一定作用［5］。近年來沙庫巴曲纈沙坦用于治療AHF的研究逐漸增多，但沙庫巴曲纈沙坦起效較慢，難以滿足急性期患者的需求，而理論上沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可更好地延緩AHF病情進展，但目前尚缺乏大量數據證實。基于此，本研究探討沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果及預后，旨在為臨床工作提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2022年1月東南大學附屬中大醫院江北院區收治的AHF患者104例，采用信封法將其分為觀察組與對照組，每組52例。兩組性別、年齡、NYHA分級、心率、血鈉、血鉀、合并缺血性心臟病者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經東南大學附屬中大醫院江北院區醫學倫理委員會批準（K20191223289），所有患者家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）符合《急性心力衰竭基層診療指南（2019年）》［6］中AHF的診斷標準；（2）左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%。排除標準：（1）對本研究所用藥物存在禁忌證者；（2）合并先天性心臟病、心肌炎、急性心肌梗死、嚴重心律失常者；（3）植入永久性起搏器者；（4）二尖瓣或主動脈瓣狹窄者；（5）合并急/慢性感染、支氣管哮喘、活動性肺結核或其他肺部疾病者；（6）需機械通氣輔助呼吸者；（7）需兩種升壓藥物維持血壓或多巴胺靜脈滴注量＞10 μg·kg-1·min-1者。

1.3 治療方法 患者入院后完善影像學及實驗室檢查，對其進行體位調整、吸氧、鎮靜等常規干預，利尿劑選擇呋塞米（靜脈注射20～40 mg后靜脈滴注5～40 mg/h，6 h內總劑量≤80 mg，24 h內總劑量≤160 mg），血管擴張藥物選擇硝酸甘油〔初始劑量5～10 μg/min，最大劑量200 μg/min，若患者收縮壓≤110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）則停用〕，針對低血壓（收縮壓＜90 mm Hg）患者給予正性肌力藥物，若低血壓癥狀未改善則給予去甲腎上腺素（0.2～1.0 μg·kg-1·min-1靜脈滴注維持治療）。在常規干預措施基礎上，對照組患者在發病24 h內接受rhBNP（生產廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033）治療，1.5 μg/kg負荷劑量緩慢靜脈注射，0.007 5 μg·kg-1·min-1持續靜脈滴注3～5 d。觀察組患者對照組在基礎上接受沙庫巴曲纈沙坦（生產廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190002）口服治療，初始劑量50 mg/次，2次/d，每4周倍增1次，目標劑量為200 mg/次或個體最大耐受劑量。兩組均連續治療1個月。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效。顯效：NYHA分級改善2級或以上，水腫、呼吸困難癥狀基本消失；有效：NYHA分級改善1級，水腫、呼吸困難癥狀改善明顯；無效：NYHA分級未改善，水腫、呼吸困難癥狀未明顯改善或加重。（2）臨床癥狀改善時間、住院時間及治療后6 min步行距離。臨床癥狀改善標準為夜間可平臥呼吸、無憋醒，肺部濕啰音明顯減少。6 min步行距離測試：由醫護人員指導患者在醫院走廊進行測試，測試3次，取平均值。（3）治療前后血壓與心功能指標〔心率、LVEF、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）〕。應用水銀柱血壓計測量收縮壓、舒張壓，測2次取平均值；采用上海光電ECG-6951型心電圖機測定心率；采用美國GE vivid 7彩超儀檢測LVEF、LVEDD。（4）治療前后實驗室檢查指標。治療前后抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心處理（3 000 r/min離心5 min，離心半徑8 cm）后取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、內皮素1（endothelin-1，ET-1），采用法國梅里埃全自動熒光免疫分析儀檢測N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。（5）出院后6個月內因心力衰竭再入院情況及其影響因素。出院后采用門診復查、電話方式對患者隨訪6個月，1次/月，統計患者因心力衰竭再入院情況。收集患者出院后6個月內因心力衰竭再入院的可能影響因素，包括性別、年齡、發病至入院時間、BMI、梗死部位、NYHA分級、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、合并高脂血癥情況、治療方法（序貫治療和rhBNP治療）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院的影響因素。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.469，P=0.014），見表2。

表2 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 臨床癥狀改善時間、住院時間及治療后6 min步行距離 觀察組臨床癥狀改善時間、住院時間短于對照組，治療后6 min步行距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床癥狀改善時間、住院時間及治療后6 min步行距離比較（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

表3 兩組臨床癥狀改善時間、住院時間及治療后6 min步行距離比較（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

組別 例數 臨床癥狀改善時間（d） 住院時間（d） 治療后6 min步行距離（m）對照組 525.5±0.913.1±2.6343.7±32.8觀察組 524.9±0.711.7±2.0362.5±34.6 t值3.5193.1062.847 P值0.0010.0030.005

2.3 血壓和心功能指標 兩組治療前收縮壓、心率及治療前后舒張壓、LVEF、LVEDD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后收縮壓、舒張壓、心率分別低于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，LVEDD分別小于本組治療前，且觀察組治療后收縮壓、心率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血壓和心功能治療比較（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后血壓和心功能治療比較（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；LVEF=左心室射血分數，LVEDD=左心室舒張末期內徑

組別例數收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/min）LVEF（%）LVEDD（mm）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組52129±9119±8a78±771±7a117±1485±8a39.3±3.7 49.0±4.5a 50.3±7.0 47.7±6.0a觀察組52131±8113±8a78±771±7a120±1580±7a38.7±3.4 50.1±4.7a 51.4±6.9 46.9±5.7a t值1.0673.8310.3140.4791.1483.2230.8781.2700.8580.681 P值0.289＜0.0010.7540.6330.2970.0020.3820.2070.3930.497

2.4 實驗室檢查指標 兩組治療前NE、ET-1、NT-proBNP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后NE、ET-1、NT-proBNP分別低于本組治療前，且觀察組治療后NE、ET-1、NT-proBNP低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后實驗室檢查指標比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

表5 兩組治療前后實驗室檢查指標比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NE=去甲腎上腺素，ET-1=內皮素1，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別例數NEET-1NT-proBNP治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組52198.4±19.6160.0±16.5a2.8±0.52.0±0.4a1 460±1691 242±142a觀察組52201.5±18.5148.7±15.7a2.8±0.51.8±0.4a1 504±1841 125±136a t值0.8483.5920.6173.1861.2864.276 P值0.3990.0010.5390.0020.201＜0.001

2.5 AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院情況及其影響因素 隨訪6個月無脫落病例，觀察組出院后6個月內因心力衰竭再入院率〔13.5%（7/52）〕低于對照組〔32.7%（17/52）〕，差異有統計學意義（χ2=5.417，P=0.020）。將因心力衰竭再入院患者作為再入院組（n=24），其余患者作為非再入院組（n=80）。兩組性別、發病至入院時間、BMI、梗死部位、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、NYHA分級、合并高脂血癥者占比、治療方法比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。以年齡（賦值：＜60歲=1，≥60歲=2）、NYHA分級（賦值：Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3），合并高脂血癥（賦值：否=1，是=2）、治療方法（賦值：rhBNP治療=1，序貫治療=2）為自變量，以AHF患者出院后6個月內是否因心力衰竭再入院為因變量（賦值：否=0，是=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、NYHA分級、合并高脂血癥、治療方法是AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院的獨立影響因素（P＜0.05），見表7。

表6 AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院影響因素的單因素分析Table 6 Univariate analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in patients with AHF

表7 AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in AHF patients

3 討論

AHF是心內科危重癥，具有發病率高、致死率高、病情進展快等特點，可嚴重威脅患者的生命安全［7］。相關報道指出，AHF可進展為慢性心力衰竭，進而使患者預后變差［8］。臨床常規治療AHF主要包括吸氧、鎮靜、利尿劑、血管擴張藥物、正性肌力藥物等，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，且近年來隨著研究深入，有更多新型藥物逐漸用于AHF的治療。

rhBNP是治療AHF的有效藥物，其是采用基因重組技術通過模擬內源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）合成的多肽，其結構與BNP相同，具有擴張血管、抑制交感神經、排鈉利尿的作用［9］。相關研究證實，AHF發生、進展與神經內分泌失調關系密切，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活及對抗該系統的利鈉肽系統激活不足是導致AHF發生的重要病理機制［10］。rhBNP可快速補充外源性BNP，抑制縮血管激素過度分泌，以維持縮血管抗利尿鈉與擴血管利尿鈉系統的平衡，進而降低容量負荷，拮抗心肌重塑，從而達到治療效果［11-12］。既往沙庫巴曲纈沙坦主要用于治療慢性心力衰竭，其所含沙庫巴曲可在酯酶作用下轉換為活性代謝產物LBQ657，進而抑制腦啡肽酶的表達，阻止BNP與腦啡肽酶結合［12］。本研究將沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療應用于AHF患者，結果顯示，觀察組臨床療效優于對照組，臨床癥狀改善時間、住院時間短于對照組，治療后6 min步行距離長于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果確切，有助于縮短患者臨床癥狀改善時間及住院時間，促進患者康復。本研究結果還顯示，觀察組治療后收縮壓、心率低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可更有效地改善AHF患者循環功能，分析原因可能與二者聯合可雙重降低心臟負荷有關。NE可評估血管收縮功能，是診斷AHF的敏感指標，其水平異常升高會增加心肌耗氧量，引發冠狀動脈內皮功能障礙，加重心肌缺氧［13］；AHF發生后，在內分泌激素、缺氧等因素影響下ET-1可過度表達，進而加重心肌損傷程度［14］；BNP可敏感反映心力衰竭嚴重程度，但在體外穩定性較差，室溫條件下會快速降解，本研究選擇穩定性更高的NT-proBNP來評估心肌細胞損傷情況。本研究進一步分析兩組治療前后心肌損傷程度，結果顯示，兩組治療后NE、ET-1、NT-proBNP分別低于本組治療前，且觀察組治療后NE、ET-1、NT-proBNP低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可明顯減輕AHF患者的心肌損傷程度。其原因可能為：rhBNP可明顯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制交感神經興奮，削弱神經體液因素在AHF發病中的作用，有助于舒張平滑肌，提高心排血量，滿足其他組織器官的血液灌注，降低心臟負荷［15］；沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦同樣具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用，與rhBNP聯合應用可進一步提高上述效果，同時其所含的沙庫巴曲可通過降低腦啡肽酶活性保護心臟，擴張血管，促進水鈉排泄，緩解肺循環壓力，從而減輕心力衰竭癥狀［16］。

本研究結果顯示，觀察組出院后6個月內因心力衰竭再入院率低于對照組。且本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，序貫治療是AHF患者出院后6個月內因心力衰竭再入院的保護因素，提示沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療可改善AHF患者預后，其機制可能為rhBNP通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統減少了腎素血管緊張素的分泌，糾正了心臟血流動力學紊亂，阻滯心力衰竭進展；而沙庫巴曲纈沙坦可有效擴張血管，增加腎小球濾過率，減少水鈉潴留，有助于降低心臟負荷，對減少因心力衰竭導致的心搏驟停、心律失常有積極作用。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的效果確切，可有效縮短患者臨床癥狀改善時間及住院時間，改善循環功能，減輕心肌損傷，降低出院后6個月內因心力衰竭再入院率。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，且未評價沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療對AHF患者遠期預后的影響；此外，本研究僅觀察了沙庫巴曲纈沙坦與rhBNP序貫治療AHF患者的臨床療效，未來需要進一步探索其具體作用機制。

作者貢獻：尹成龍、丁佳佳進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，資料收集、整理；尹成龍撰寫、修訂論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；丁佳佳進行統計學處理。

本文無利益沖突。