四種新型抗心力衰竭藥物治療慢性心力衰竭效果比較的網狀Meta 分析

余浩瑗，王東英，馮旸，邊云飛

心力衰竭（heart failure，HF）是心血管疾病晚期的主要臨床表現，其全球發病率和死亡率均較高［1］。據相關研究報道，我國HF患病率約為0.9%［2］，且呈逐年上升趨勢，故優化HF治療方案非常重要［3］。目前，常規抗HF藥物包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低HF死亡風險和再住院風險方面優于ACEI，且美國相關指南推薦將沙庫巴曲纈沙坦作為HF的一線治療藥物［4-7］。此外，研究表明，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）或omecamtiv mecarbil在降低HF患者心血管死亡風險或因HF住院風險方面有一定效果［8-12］。《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》［5］也將SGLT2i、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA的“新四聯療法”作為射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的一線治療方案。本研究采用網狀Meta分析方法比較了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的效果，以期為CHF患者的藥物選擇提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網中ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治療CHF的隨機對照試驗，檢索時限從建庫至2022-10-29。根據Cochrane協作網工作手冊指南與PRISMA聲明制定檢索策略，中文檢索詞：心力衰竭、慢性心力衰竭、心衰、心功能不全、沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、SGLT-2抑制劑、達格列凈、恩格列凈、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑、sGC刺激劑、維利西呱、心肌球蛋白激活劑；英文檢索詞：heart failure、sacubitril/valsartan、sodium-glucose transporter 2 inhibitors、soluble guanylate cyclase stimulators、omecamtiv mecarbil；限定詞：隨機對照試驗、RCT。檢索方法為主題詞與自由詞相結合。此外，手動檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗，語言限制為中、英文。（2）研究對象：確診為CHF患者，診斷標準不限。（3）干預措施：對照組采用常規抗HF治療，包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA，用法用量不限；試驗組在常規抗HF治療基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦或SGLT2i或sGCs或omecamtiv mecarbil。（4）結局指標：①主要結局指標：心血管死亡和因HF住院的復合事件發生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率；②堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分，該問卷主要用于評估CHF患者的活動耐量和生活質量，評分越高表示患者活動耐量和生活質量越好；③不良反應發生率。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復文獻、綜述、動物實驗、Meta分析、會議論文、述評、講座和病例報道等；（2）非隨機對照試驗；（3）對照組和試驗組樣本量相差5倍及以上；（4）未經公開發表的學位論文；（5）無法獲取原文或相關數據的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究員根據文獻納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協助解決，如數據不足應盡可能聯系作者進行補充。提取資料包括第一作者、發表年份、國家/地區、樣本量、年齡、干預措施、隨訪時間和結局指標。

1.4 偏倚風險評估 使用Cochrane干預措施系統評價手冊中針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具，由2位研究員對納入文獻的偏倚風險進行評估，內容包括隨機序列的產生、分配方案隱藏、是否對受試者和研究者使用盲法、是否對結局評估者使用盲法、結果數據完整性、是否選擇性報道結果及其他偏倚風險7個條目，每個條目以“低風險”“不清楚”“高風險”進行判定。

1.5 統計學方法 使用貝葉斯統計方法進行網狀Meta分析，使用Review Manager 5.3、Stata 17.0軟件進行統計學處理。繪制4種抗HF藥物相互比較的網狀關系圖，因本研究各干預措施之間不存在閉合環，因此采用一致性模型，并進行一致性檢驗；采用累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）比較四種新型抗HF藥物治療CHF的效果，計數資料以相對危險度（relative risk，RR）為合并效應量，計量資料以均數差（mean difference，MD）為合并效應量。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步篩選相關文獻3 911篇，排除重復文獻及閱讀標題和摘要、閱讀全文逐層篩選后，最終納入21篇文獻［7-11，13-28］，其中中文文獻2篇［20-21］、英文文獻19篇［7-11，13-19，22-28］；涉及45 285例CHF患者，其中對照組22 654例、試驗組22 631例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 偏倚風險評估結果 21篇文獻中，3篇文獻［10，13，26］采用隨機化分組，1篇文獻［21］采用隨機數字表法分組，14篇文獻［7-8，11，14，17-20，22-25，27-28］未描述具體隨機序列產生方法，3篇文獻［9，15-16］不清楚是否產生隨機序列；5篇文獻［8，17，23，26-27］采用交互式計算機系統分配方案，1篇文獻［25］采用Pharmacy control分配方案，15篇文獻［7，9-11，13-16，18-22，24，28］未提及分配方案隱藏；3篇文獻［18-20］采用單盲，16篇文獻［7-11，13-14，16-17，22-28］采用雙盲，2篇文獻［15，21］未提及盲法；21篇文獻［7-11，13-28］結果數據完整，未選擇性報道結果；3篇文獻［14，19-20］報道其他偏倚風險，18篇文獻［7-11，13，15-18，21-28］其他偏倚風險不清楚，見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險評估結果Figure 2 Bias risk assessment results of included literature

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 心血管死亡和因HF住院復合事件發生率 13篇文獻［7-8，10-11，13-16，19，23-24，26，28］報道了心血管死亡和因HF住院復合事件發生率，網狀Meta分析結果顯示，行ARNI+常規抗HF治療、sGCs+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率低于行常規抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率高于行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3、表2。根據SUCRA排序依次為SGLT2i+常規抗HF治療（95.4%）、ARNI+常規抗HF治療（90.8%）、sGCs+常規抗HF治療（69.1%）、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療（69.5%）、常規抗HF治療（95.0%）。

表2 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率影響的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 2 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

圖3 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率影響的網狀關系圖Figure 3 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

2.3.2 因HF再住院率 20篇文獻［7-11，13-26，28］報道了因HF再住院率，網狀Meta分析結果顯示，行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者因HF再住院率低于行常規抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者因HF再住院率高于行ARNI+常規抗HF治療者，行SGLT2i+常規抗HF治療者因HF再住院率低于行ARNI+常規抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療、sGCs+常規抗HF治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖4、表3。根據SUCRA排序依次為SGLT2i+常規抗HF治療（99.5%）、ARNI+常規抗HF治療（97.4%）、sGCs+常規抗HF治療（81.2%）、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療（66.1%）、常規抗HF治療（80.3%）。

表3 四種新型抗HF藥物對CHF患者因HF再住院率影響的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

圖4 四種新型抗HF藥物對CHF患者因HF再住院率影響的網狀關系圖Figure 4 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

2.3.3 心血管死亡率 18篇文獻［7-11，13-16，19-26，28］報道了心血管死亡率，網狀Meta分析結果顯示，行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者心血管死亡率低于行常規抗HF治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖5、表4。根據SUCRA排序依次為ARNI+常規抗HF治療（71.8%）、SGLT2i+常規抗HF治療（58.9%）、sGCs+常規抗HF治療（55.0%）、常規抗HF治療（55.5%）、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療（53.9%）。

表4 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡率影響的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 4 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

圖5 四種新型抗HF藥物對CHF患者心血管死亡率影響的網狀關系圖Figure 5 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

2.3.4 全因死亡率 18篇文獻［7-11，13-17，19，22-28］報道了全因死亡率，網狀Meta分析結果顯示，行ARNI+常規抗HF治療者全因死亡率低于行常規抗HF治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖6、表5。根據SUCRA排序依次為ARNI+常規抗HF治療（43.0%）、SGLT2i+常規抗HF治療（37.9%）、常規抗HF治療（22.8%）、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療（21.1%）、sGCs+常規抗HF治療（26.7%）。

表5 四種新型抗HF藥物對CHF患者全因死亡率影響的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

圖6 四種新型抗HF藥物對CHF患者全因死亡率影響的網狀關系圖Figure 6 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

2.3.5 KCCQ評分 9篇文獻［7-8，11，13，16-17，19，25-26］報道了KCCQ評分，網狀Meta分析結果顯示，行SGLT2i+常規抗HF治療者KCCQ評分高于行常規抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖7、表6。根據SUCRA排序依次為SGLT2i+常規抗HF治療（96.0%）、ARNI+常規抗HF治療（81.5%）、常規抗HF治療（69.2%）、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療（71.8%）。

2.4 不良反應發生率 17篇文獻［7-10，13-14，16-21，23-27］報道了不良反應發生率，包括高鉀血癥、低血壓、腎功能下降、暈厥、尿路感染、骨折、低血糖，且稀釋藥物或繼續觀察后不良反應自行緩解，因為部分研究未記錄不良反應，且不良反應的標準、分類和評估方法可能存在差異，故暫不做進一步分析。

2.5 發表偏倚 倒漏斗圖分析結果顯示，報道心血管死亡和因HF住院復合事件發生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率的文獻大致對稱地分布于漏斗圖兩側，提示存在小樣本效應或發表偏倚的可能性較小，見圖8。

圖8 報道結局指標文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot of the literature reporting the outcome indicators

3 討論

近年越來越多抗HF藥物的出現使優化HF治療方案成為可能，但缺少新型抗HF藥物治療效果的直接對比分析。因此，本研究采用網狀Meta分析評價了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i、sGCs四種新型抗HF藥物治療CHF的效果，以期為CHF患者的藥物選擇提供循證依據。

ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦，其可通過拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統和利鈉肽系統而發揮預防和逆轉心室重構、降低心臟前后負荷、維持水鈉平衡等作用［29-30］。相關指南推薦，對于NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步降低HF住院和死亡風險（Ⅰ，B）［5，31］。omecamtiv mecarbil是一種新型心肌肌球蛋白激動劑，其通過直接調節心臟肌節功能而改善心肌功能和心肌收縮力［11，22］。雖然omecamtiv mecarbil治療HF的效果不及ARNI、SGLT2i，但其是首個可以改善HFrEF患者臨床預后的正性肌力藥物。SGLT2i是一種新型口服降糖藥，其通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收而達到增加尿糖、降低血糖的目的，除利尿及影響血流動力學外，其還對心肌代謝、離子轉運蛋白、脂肪因子、血管功能有影響，進而可以改善HF患者預后［32-34］。在HF指南中，SGLT2i被認為是HFrEF的一線治療方案，并將HF的“金三角”治療方案變為“新四聯”治療方案［5，35］。研究表明，對于有或無HF和心血管疾病史的2型糖尿病患者，SGLT2i（恩格列凈、達格列凈和卡格列凈）能在很大程度上降低HF住院風險，改善心血管結局［36］。研究表明，NO-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷信號通路在調節血管收縮、組織纖維化、氧化應激等方面起重要作用［37］。在HFrEF中，維利西呱可直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶，使其對內源性NO敏感，提高環鳥苷單磷酸水平，對血流動力學及血管和心肌功能具有積極影響，從而對心臟產生保護作用［10，24］。

本網狀Meta分析結果顯示，四種新型抗HF藥物在降低CHF患者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率及提高KCCQ評分方面各有優勢。行ARNI+常規抗HF治療、sGCs+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率低于行常規抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率高于行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者；SUCRA最大的為SGLT2i+常規抗HF治療，提示SGLT2i+常規抗HF治療能有效降低CHF患者心血管死亡和因HF住院復合事件發生率。行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者因HF再住院率低于行常規抗HF治療者，行omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者因HF再住院率高于行ARNI+常規抗HF治療者，行SGLT2i+常規抗HF治療者因HF再住院率低于行ARNI+常規抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療、sGCs+常規抗HF治療者，SUCRA最大的為SGLT2i+常規抗HF治療，提示SGLT2i+常規抗HF治療能有效降低CHF患者因HF再住院率。行ARNI+常規抗HF治療、SGLT2i+常規抗HF治療者心血管死亡率低于行常規抗HF治療者，SUCRA最大的為ARNI+常規抗HF治療，提示ARNI+常規抗HF治療能有效降低CHF患者心血管死亡率。行ARNI+常規抗HF治療者全因死亡率低于行常規抗HF治療者，SUCRA最大為ARNI+常規抗HF治療，提示ARNI+常規抗HF治療能有效降低CHF患者全因死亡率。行SGLT2i+常規抗HF治療者KCCQ評分高于行常規抗HF治療、omecamtiv mecarbil+常規抗HF治療者，SUCRA最大的為SGLT2i+常規抗HF治療，提示SGLT2i+常規抗HF治療能有效提高CHF患者KCCQ評分。

綜上所述，ARNI和SGLT2i治療CHF的效果優于sGCs和omecamtiv mecarbil，其中ARNI在降低CHF患者心血管死亡率和全因死亡率方面效果可能最佳，SGLT2i在降低心血管死亡和因HF住院復合事件發生率、因HF再住院率和改善患者活動耐量、生活質量方面效果可能最佳。但本研究仍存在一定局限性：（1）部分文獻未具體描述隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法，導致存在選擇、測量偏倚；（2）報道KCCQ評分的文獻數量較少；（3）各文獻的隨訪時間不同，可能影響研究結論；（4）未進一步分析新型抗HF藥物的安全性。因此，ARNI、SGLT2i、sGCs或omecamtiv mecarbil治療CHF的效果仍有待更多的高質量研究進一步論證。

作者貢獻：余浩瑗、王東英進行文章的構思與設計，結果分析與解釋；余浩瑗、王東英、馮旸進行研究的實施與可行性分析；余浩瑗、馮旸進行數據收集、整理、分析；余浩瑗負責撰寫、修訂論文；邊云飛負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。