釓塞酸二鈉(GD-EOB-DTPA)MRI增強在肝細胞肝癌中的研究進展

汪艷，羅威，徐培豪

深圳大學附屬華南醫院放射科，廣東深圳 518111

肝細胞癌是全球范圍內發病率高且惡性程度較高的惡性腫瘤之一，發病率位于惡性腫瘤第6位，病死率高居第2位，目前發病率仍處于升高階段，不僅嚴重威脅人們的生活質量及生命健康，還給家庭及社會帶來沉重的醫療經濟負擔[1-2]，由于早期無明顯臨床表現，多數患者在確診時已經處于發展階段；早期診斷和治療對患者預后非常關鍵[3]。釓塞酸二鈉是近年新興的磁共振T1增強對比劑，具有非特異性細胞外間隙對比劑及肝膽特異性對比劑的特性，釓塞酸二鈉增強MRI可反映肝臟病灶血流動力學變化，還可以提供肝膽期功能信息，在鑒別及診斷肝細胞癌方面具有一定價值[4]。由于釓塞酸二鈉在中國發展時間不長，臨床應用和相關研究也不多見，本文就釓塞酸二鈉增強MRI在肝細胞肝癌中的研究進展進行綜述，以期為MRI釓塞酸二鈉的臨床使用和推廣提供參考。

1 釓塞酸二鈉的概述

釓塞酸二鈉是釓（Gd+）與EOB-DTPA螯合物的二鈉鹽，是一種基于水溶性順磁性對比劑釓噴酸葡胺注射液（馬根維顯，Gd-DTPA）的新型的MRI增強對比劑，具有非特異性細胞外間隙對比劑和肝細胞特異性對比劑的雙重特性，與一般釓類對比劑一樣，且在延遲10～20 min后可被正常的肝細胞所攝取約50%，非正常肝細胞無法攝取釓塞酸二鈉[5]。釓塞酸二鈉弛豫效能較高，其臨床使用劑量僅為是細胞外對比劑用量的1/4，大約是0.025 mmol/kg；釓塞酸二鈉最后經腎臟和肝膽排泄，不會在體內進行代謝，如果其中一條代謝途徑受阻，那么另外一條途徑可以代償[6]，而且在這個過程中，釓塞酸二鈉化學結構不會發生變化，24 h內就會被完全從血漿中清除，因此，肝功能或腎功能受損的患者也能安全使用釓塞酸二鈉。

2 釓塞酸二鈉在原發性肝癌研究中的應用現狀及研究進展

2.1 肝細胞肝癌診斷及鑒別診斷

釓塞酸二鈉增強MRI成像對HCC的鑒別診斷及檢出具有很重要作用。在釓塞酸二鈉MRI中，HCC對比劑在各期中的強化特點(動脈期明顯強化，延遲期對比劑廓清等)；而且，延遲20 min后肝細胞特異期為病灶鑒別診斷和檢出奠定了基礎[7]。Huppertz A等[8]發現釓塞酸二鈉增強MRI檢查能夠發現平掃無法顯示的病變，特別是＜1 cm的病灶。Tsuda N等[9]發現釓塞酸二鈉增強MRI檢查有助于鑒別良性病變和HCC。有國內研究發現，釓塞酸二鈉增強MRI可以有助于早期肝癌的檢出和鑒別診斷[10]。當肝細胞癌變時，正常攝取功能受限，病灶對釓塞酸二鈉的攝取減少，在圖像上表現為相對低信號[11]。肝癌細胞在肝膽期對于釓塞酸二鈉的攝取是由細胞膜上的OATPlB3表達決定的[12]。普美顯增強MRI在早期就能夠觀測到血流動力學的改變，因此釓塞酸二鈉增強MRI能夠提高小肝癌的檢出率[13]。此外，還有研究發現應用釓塞酸二鈉增強MRI能夠提高HCC的鑒別診斷。

2.2 肝細胞肝癌病理分級

根據WHO肝臟腫瘤分級標準，依照HCC的HE染色結果、異型程度等，將HCC分為低、中、高3個級別。有日本學者Saito K等[14]發現釓塞酸二鈉MRI增強肝膽期病灶的信號強度與肝細胞肝癌的病理分級相關程度較高，而與病灶的血供多少無相關性。然而有學者認為在肝膽期呈相對等/稍高信號的分化程度高的肝細胞癌與病灶的細胞膜表面有OATP1B3的表達相關[15]。而Asatana Y等[16]表示腫瘤內的膽汁生成物與HCC對普美顯的攝取相關性顯著。因此MRI釓塞酸二鈉增強與HCC病理分化程度有密切關系，其主要依據在于腫瘤內是否有正常肝組織，從而可以預測HCC病理分期。

2.3 肝細胞肝癌微血管浸潤

MVI是常見的肝細胞癌中發生的一種病理改變，已有臨床研究顯示，MVI是HCC術后復發和轉移的主要危險因素，它對HCC患者術后的生存率影響較大，是目前HCC重要的研究課題[17]。有相關研究表明肝癌MVI發生率在30%～60%，這與臨床分期和病理特征密切相關，是HCC術后復發和轉移的重要因素[18]。因為侵襲和轉移是HCC核心生物學功能，微血管是HCC主要轉移途徑，因此微血管的侵襲是其轉移的首要表現。腫瘤血栓形成的3個階段包括MVI、門靜脈侵犯、肝內和肝外轉移。因此，MVI是HCC細胞惡性程度增加、周圍組織結構受侵、術后復發和轉移的重要指標[19-20]。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC術后早期復發的主要危險因子，對合并有MVI的肝癌行開腹手術或擴大切緣處進行肝臟切除可能切除更多的MVI，可以降低復發率，提高患者的總體生存率。Hong SB等[21]的Meta結果表明腫瘤直徑＞5 cm、邊緣動脈強化、周圍動脈強化、瘤周信號低、結節邊緣不光滑、多結節等是預測MVI的重要因素。日本學者Nakashima Y等[22]及韓國學者Lee Y等[23]，發現HCC的大致分型與腫瘤的生物學行為、腫瘤微環境、病理及預后有關，其中非結節型HCC比結節型HCC更容易發生肝臟轉移及門脈癌栓，且非結節型HCC患者的比結節型HCC預后明顯減低，因此應該盡早進行肝臟切除術來改善患者預后。

2.4 肝細胞肝癌患者預后、術后監測

以往已有研究發現，釓塞酸二鈉增強MRI術前評估有助于患者選擇最佳的治療方案和提高患者預后。隨著肝臟外科技術提升，肝切除的適應證增多，可降低手術病死率，但術后復發率高[24]，HCC復發五年生存率低[25-27]。雖然HCC術后復發率較高，但是HCC復發者首選治療方案仍然是手術，因此，早期診斷 HCC復發是提高患者生存率關鍵因素。Fujita N等[28]通過對55例肝癌患者的肝膽期信號強度與無瘤生存時間的相關性進行分析，發現影響其無瘤生存時間的獨立危險因素是不均勻高信號，腫瘤病灶進展可能是自均勻性向異質性發展的過程所致，而肝癌的異質性是影響患者預后的因素。目前肝細胞癌主要選擇以手術切除為主的綜合治療，極大程度地提高患者總體五年生存率及無復發生存率，但術后復發率仍然高達65%，術后復發已成為肝細胞癌患者預后不良的首要因素[29]，而研究顯示，肝細胞癌個體差異較大，影響預后因素復雜多樣，因此肝細胞癌患者預后情況具有較大差異[30-31]，早期評估肝細胞癌患者預后情況有助于指導治療方案、提高患者預后情況?？傊?，HCC復發的危險因素可能是在釓塞酸二鈉增強MRI的肝膽期HCC表現為不均勻高信號，釓塞酸二鈉增強MRI可以為HCC患者預后、術后監測奠定基礎。

3 總結與展望

綜上所述，普美釓塞酸二鈉在HCC中應用具備明顯優勢，其對病灶的檢出率、診斷分析、病理分型、患者預后明顯優于傳統檢查技術。其具有良好的診斷效果非侵入性檢查方法，值得被推廣使用。今后釓塞酸二鈉研究和臨床應用的進展仍將著重于肝膽特異期的診斷，尤其是在肝臟功能定量評估和肝細胞肝癌術后復發檢測方面還具有更廣闊的研究空間。