韓 磊,李 森,劉 媛

陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究部,創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點實驗室,重慶 400042

最冷月平均溫度為-10～0℃的區(qū)域在氣象學上稱為寒冷地區(qū)。寒冷環(huán)境除了對人體的皮膚、心血管系統(tǒng)以及機體代謝產(chǎn)生不良影響外,其對神經(jīng)內(nèi)分泌以及機體認知功能的影響也受到越來越多的關(guān)注[1-2]。寒冷環(huán)境下,包括軍事作業(yè)在內(nèi)的特殊從業(yè)人員長時間作業(yè)均會面臨嚴峻的身心挑戰(zhàn),尤其會對機體決策能力及任務(wù)執(zhí)行能力產(chǎn)生嚴重影響。本文就寒冷環(huán)境對機體認知功能、作業(yè)能力的影響以及冷適應(yīng)的保護作用進行綜述。

1 寒冷環(huán)境下神經(jīng)系統(tǒng)對體溫的調(diào)節(jié)

寒冷環(huán)境可激活體溫的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程。機體對寒冷的主要反應(yīng)為寒顫、出汗減少和皮膚血管收縮,通過上述反應(yīng)使機體的核心體溫維持在37°C左右的正常范圍。神經(jīng)系統(tǒng)對體溫的調(diào)節(jié)是通過下丘腦、皮膚溫度感受器和身體特定組織(如脊髓、內(nèi)臟)中溫度調(diào)節(jié)中心介導的神經(jīng)反饋機制進行。下丘腦前部分布著溫度敏感神經(jīng)元,它們可感受體內(nèi)溫度的變化。下丘腦后部是體溫調(diào)節(jié)的整合部位,參與調(diào)節(jié)機體的產(chǎn)熱和散熱過程,以保持體溫的恒定。其中,下丘腦通過調(diào)控交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS) 和控制寒顫的前運動中樞(premotor center,PMC)從而對機體的產(chǎn)熱和散熱平衡進行調(diào)節(jié)。在體溫調(diào)節(jié)過程中,SNS 一方面通過控制皮膚血管收縮以減少熱量損失,同時可促進腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素,提高機體代謝率,從而增加熱量的產(chǎn)生。PMC則通過促進脊髓前角運動神經(jīng)元的電活動,增加骨骼肌的張力。當張力增加到臨界水平以上時,機體產(chǎn)生寒顫反應(yīng),從而進一步提高機體代謝率和增加熱量的產(chǎn)生[3-4]。

棕色脂肪(brown adipose tissue,BAT)是一種具有產(chǎn)熱功能的組織,它以非顫抖性產(chǎn)熱(non-shivering thermogenesis,NST)為主,因此在冷環(huán)境中,通過BAT產(chǎn)熱并不依賴肌肉的收縮活動。BAT產(chǎn)熱主要受下丘腦和腦干的自主控制。BAT的產(chǎn)熱功能歸因于解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的存在。UCP1是存在于BAT細胞線粒體內(nèi)膜中的一種特殊蛋白質(zhì),能夠氧化解離來自載體轉(zhuǎn)運的底物,BAT的產(chǎn)熱能力較強,是嚙齒動物NST的主要來源。有趣的是這種組織占去甲腎上腺素誘導代謝速率的75%,同時BAT可以燃燒人體攝入的50%甘油三酯和75%葡萄糖。在急性冷應(yīng)激條件下,機體通過甘油三酯燃燒產(chǎn)熱過程中,BAT的產(chǎn)熱可高達84%。研究發(fā)現(xiàn):BAT的產(chǎn)熱功能高度依賴SNS,它和甲狀腺素羥化酶陽性細胞極為相像,能夠高表達p3-腎上腺素受體(p3-adrenoreceptor,133-AR),并與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,通過與SNS神經(jīng)節(jié)后傳出神經(jīng)纖維中去甲腎上腺素釋放的B3-AR結(jié)合,促使底物氧化,并最終引起熱量的產(chǎn)生。機體釋放的去甲腎上腺素通過增加環(huán)腺苷酸水平來增強 BAT細胞產(chǎn)熱活性,并逆向激活蛋白激酶A和脂肪酸以作為能量底物和UCP的激活劑而促進產(chǎn)熱。此外,增強的SNS活性還增加BAT產(chǎn)熱能力(即增加BAT細胞的數(shù)量以及每個脂肪細胞中線粒體的數(shù)量,UCP1和伴隨的產(chǎn)熱蛋白表達增加)[5]。

除了上述不受自主控制體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)機制外,機體還存在對溫度的主動控制行為(如增加衣物、使用取暖設(shè)備等)。當上述兩種體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)不足以抵抗低溫時,機體核心體溫將逐漸降至35°C以下,這種情況可能會導致短暫的器質(zhì)性腦綜合征發(fā)生。即使機體核心體溫輕度降低也會影響認知功能,主要表現(xiàn)為反應(yīng)時間延長、注意力分散、邏輯推理能力減退、信息處理速度減慢和學習記憶功能減弱。冷暴露導致認知功能障礙的程度主要取決于低溫程度、低溫持續(xù)時間、空氣或水的流速以及冷暴露相關(guān)的其他因素,如熱保護程度、疲勞和個體對寒冷反應(yīng)的差異等[3-5]。

2 不同形式的冷暴露對機體認知功能和作業(yè)能力的影響

急性寒冷暴露通常是暴露于冷空氣或浸入冷水中造成,根據(jù)暴露情況的嚴重程度,可能導致機體產(chǎn)生不同的生理變化。Anam 和Tang 等[1,6]回顧了大量環(huán)境暴露的人群后發(fā)現(xiàn):暴露于10°C以下的冷空氣或冷水后會導致機體認知功能障礙。

2.1冷空氣暴露 暴露在冷空氣中可以降低人體的皮膚溫度并引發(fā)輕度顫抖,而不會影響機體的核心溫度,但是會降低機體的專注力,延長反應(yīng)時間,并引起較為嚴重的注意力分散。Matthew等[7]提供了暴露于冷空氣導致認知能力下降的相關(guān)試驗證據(jù)。他們將受試者暴露在5°C空氣中60min,雖然機體的核心溫度并未降低,但皮膚溫度明顯下降,同時發(fā)現(xiàn)機體對于復(fù)雜任務(wù)出現(xiàn)認知功能障礙。他們認為:這種損傷是由皮膚溫度降低和熱感覺變化引起的注意力分散,而不是全身冷卻的結(jié)果。Dai等[8]還觀察到:當受試者暴露于4°C空氣中60min時,盡管試驗過程中并沒有發(fā)生全身冷卻,即核心溫度下降的情況,但他們的皮膚溫度下降,也會導致個體的記憶能力下降。這些結(jié)果表明:機體外周溫度的降低可以引起相關(guān)的認知功能障礙。

2.2冷水浸泡 機體浸泡在冷水中會導致皮膚溫度下降,并伴有明顯的寒顫反應(yīng),但僅僅通過寒顫并不能抵御機體核心溫度的下降。根據(jù)在冷水中持續(xù)時間的長短不同,該類型的冷暴露可導致全身或大腦溫度降低,并與多種形式的認知障礙有關(guān):包括記憶力減退、嚴重的低體溫甚至昏迷。當機體浸泡在足以降低核心體溫的冷水中,可導致大腦溫度降低,該降溫過程將減慢腦組織內(nèi)神經(jīng)元傳導速度并降低突觸傳遞的有效性,從而引起機體認知功能受損。部分研究發(fā)現(xiàn):在-20～-10℃環(huán)境下,大腦的工作記憶、警覺度、注意力等都有所減弱;也有研究觀察到在2～3℃環(huán)境下,短暫冷暴露可以提高大腦警覺度,但會降低短時工作記憶能力[9]。研究者認為大腦警覺度增加與喚醒理論(即SNS的激活)有關(guān),并通過寒冷環(huán)境中去甲腎上腺素釋放增加實驗證實了該理論。然而,當前仍然需要更多的實驗研究來明確為什么有些人在寒冷環(huán)境中表現(xiàn)出警覺性障礙(注意力分散),有些人表現(xiàn)出警覺性增強,或許不同個體去甲腎上腺素敏感性不同是這些認知反應(yīng)產(chǎn)生差異的重要原因之一。

Taylor等[10]還提出:由于機體維護正常認知功能需要幾種兒茶酚胺的協(xié)同作用,因此,由冷暴露引起的兒茶酚胺水平改變會對認知功能產(chǎn)生負面影響。當核心體溫降至35.0°C以下時,Coleshaw等[11]認為70%的信息無法在大腦內(nèi)保留。在34.0～35.0°C的核心溫度下,與非低體溫下執(zhí)行任務(wù)的受試者相比,機體注意力明顯受損,復(fù)雜任務(wù)完成時間減慢175%。研究還表明,當使用熱保護措施防止全身體溫降低時,機體往往只出現(xiàn)注意力分散。如果寒冷暴露進一步加重并導致全身體溫降低,從而減緩神經(jīng)元和突觸電活動,則機體注意力下降、短期記憶減退、反應(yīng)時間延長和作業(yè)效率下降等認知功能障礙都可能同時發(fā)生。這些障礙會極大地影響運動員、特殊職業(yè)工作者和高寒地區(qū)作戰(zhàn)人員保持警覺、快速反應(yīng)和記住關(guān)鍵信息的能力[12-13]。Kate等[14]將50名受試者隨機分為3組,分別在寒冷(5℃)、中等溫度(20℃)、炎熱(35℃)環(huán)境下進行駕駛?cè)蝿?wù)測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)駕駛行為的表現(xiàn)得分在寒冷環(huán)境(5℃)降低16%,在炎熱環(huán)境(35℃)降低13%,表明中等溫度(20℃)環(huán)境最適宜駕駛,同時也能保證行車過程的安全性。

3 寒冷環(huán)境引起神經(jīng)功能障礙的機制

3.1寒冷環(huán)境對神經(jīng)元細胞形態(tài)及結(jié)構(gòu)的影響 大鼠在經(jīng)歷中度低溫體外循環(huán)后6h,海馬組織中神經(jīng)元細胞出現(xiàn)典型的凋亡早期形態(tài)學變化,包括神經(jīng)元固縮、核不規(guī)則、有切跡、染色體濃縮及核仁邊集等。進一步通過電鏡檢查可以觀察到神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯異常,表現(xiàn)為部分線粒體中度或重度腫脹、空泡變性、嵴減少或消失。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)密度增大,可見有脂膜包裹、含有核碎片的凋亡小體,胞質(zhì)內(nèi)空泡增多,胞膜保持完整。對培養(yǎng)海馬神經(jīng)元進行低溫處理后可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細胞胞體收縮、突起變短,突觸結(jié)構(gòu)的蛋白表達減少。對孕鼠進行4℃低溫處理后,產(chǎn)后6周發(fā)現(xiàn)子代大鼠海馬神經(jīng)元細胞內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表達降低,同時RNA結(jié)合基序蛋白3(RNA-binding motif protein 3,RBM3)表達增高、而細胞外信號相關(guān)蛋白激酶1和2(extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2,ERK1/2) 的磷酸化水平降低,同時冷應(yīng)激通過增強P65上Ser536磷酸化而以非Caspase 3依賴途徑誘導海馬神經(jīng)元凋亡[15-16]。經(jīng)歷中度低溫60min的大鼠,其海馬組織中Bax和Bcl-2基因表達升高,同時神經(jīng)元凋亡數(shù)量增多。將動物在深低溫(體溫降到18℃)條件下處理90min后,通過形態(tài)學觀察可發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元細胞核的核膜皺縮、形狀不規(guī)則,并在局部出現(xiàn)凹陷。胞漿有局灶性大片溶解區(qū)、細胞器缺乏,有的細胞器消失殆盡,并出現(xiàn)空泡狀結(jié)構(gòu)。線粒體中等程度腫脹,嵴斷裂或消失,線粒體外膜僅有少量顆粒存在[17]。進一步研究認為:浸入低溫冷水環(huán)境導致機體核心溫度降低并引起大腦溫度下降后,會通過影響神經(jīng)元細胞亞結(jié)構(gòu)而減慢神經(jīng)傳導速度和降低突觸傳遞的有效性,該病理生理變化會極大地影響機體保持警覺、快速反應(yīng)和儲存記憶重要信息的能力[18]。

3.2寒冷環(huán)境對神經(jīng)元細胞遞質(zhì)釋放的影響 低溫環(huán)境導致的中樞神經(jīng)功能損傷取決于不同神經(jīng)遞質(zhì)之間的協(xié)同作用。其中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺(dopamine,DA)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NA)。DA參與體溫調(diào)節(jié)的過程。運動過程中DA濃度的變化能夠影響機體核心溫度的調(diào)節(jié),DA或NA再攝取抑制劑可以增加體溫調(diào)節(jié)中樞兒茶酚胺釋放、改善體溫調(diào)節(jié)。低溫環(huán)境使興奮性遞質(zhì)釋放增加,與常溫腦缺血組相比,低溫腦缺血組谷氨酸和甘氨酸明顯增多。甘氨酸和谷氨酸可協(xié)同激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體,該受體對參與機體學習和記憶過程至關(guān)重要,其激活后可使鈣通道開放,大量鈣離子內(nèi)流,ATP產(chǎn)生減少,電化學梯度改變并激發(fā)依賴Caspase 的細胞凋亡,從而引起神經(jīng)元細胞損傷。Taylor等[10,19-20]研究還表明,由于正常認知功能需要兒茶酚胺類遞質(zhì)的參與,冷暴露引起的兒茶酚胺變化會對認知能力產(chǎn)生負面影響。Coleshaw等[11,21-22]認為機體在34.0～35.0°C的核心溫度下,與非低體溫下執(zhí)行任務(wù)相比,注意力明顯受損。腦內(nèi)尤其是海馬組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)種類繁多,包括氨基酸類、單胺類以及膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)等。其中多種神經(jīng)遞質(zhì)的變化與神經(jīng)退行性疾病、腦損傷后學習記憶功能改變密切相關(guān)[23-24]。

3.3寒冷環(huán)境對血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)及腦組織炎癥反應(yīng)的影響 BBB正常情況下是由血管內(nèi)皮細胞與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血液與腦組織間的重要選擇性屏障,可防止大分子、親水性分子或毒性物質(zhì)由血液進入腦組織,從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。BBB的通透性與體溫密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)低溫組BBB通透性、星形膠質(zhì)細胞組織蛋白酶L表達量均高于對照組,腦微血管內(nèi)皮細胞(brain microvascular endothelial cells,BMECs)的緊密連接蛋白Claudin-1表達率低于對照組。BBB受損后可誘導核因子κB活化,使神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活,遷移到受損區(qū)域。活化的神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放炎性分子和細胞毒性因子,如環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)衍生物、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等,進而導致神經(jīng)元和突觸損傷。TNF-α和IL-1β一方面抑制成體神經(jīng)干細胞的增殖和機體的認知功能,同時低溫環(huán)境還可顯著增加海馬炎癥反應(yīng),導致記憶障礙[25-27]。低溫處理后,海馬組織中熱休克蛋白70(heat shock protein,HSP 70)和原癌基因c-Fos表達明顯增加且達到高峰。隨著暴露天數(shù)的增加,海馬星形膠質(zhì)細胞內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和巨噬細胞-1抗原陽性細胞數(shù)量也顯著增加[28-29]。

4 冷適應(yīng)及其對認知功能的保護作用

King等[30]研究表明:神經(jīng)生理調(diào)節(jié)對溫度適應(yīng)過程十分敏感。因此,減輕寒冷誘導認知障礙的一種潛在策略可通過寒冷適應(yīng)得以實現(xiàn)。由反復(fù)冷應(yīng)激引起的機體生理和感知調(diào)節(jié)可以自然發(fā)生以適應(yīng)環(huán)境變化。冷適應(yīng)是一種獨特的策略,可以減輕機體對寒冷的反應(yīng)。幾天、幾周或幾個月內(nèi)重復(fù)的冷暴露可以改善機體對冷應(yīng)激的感知能力。如果冷暴露適當,則會發(fā)生冷適應(yīng)反應(yīng),通過冷適應(yīng)可以改善機體的保溫、產(chǎn)熱和能量保存能力。相關(guān)研究已經(jīng)證實:寒冷適應(yīng)的生理效應(yīng)可持續(xù)數(shù)月之久,并且還可以通過間歇性寒冷暴露得以維持。但是,如果不保持定期的寒冷暴露,冷適應(yīng)效應(yīng)最終將會失去。冷適應(yīng)的主要類型包括習慣性適應(yīng)(血管收縮和顫抖)、絕緣(保溫)和代謝(機體產(chǎn)熱)三種。值得注意的是冷適應(yīng)過程中應(yīng)當避免冷損傷。此外,也許與認知能力最密切相關(guān)的是通過成功的冷適應(yīng)方案改善機體的感知反應(yīng),如熱感覺和舒適度[31-32]。

4.1習慣性冷適應(yīng) 當身體暴露于寒冷環(huán)境時,就會習慣寒冷應(yīng)激狀態(tài),但不會發(fā)生身體熱量損失。這主要是由于寒顫反應(yīng)減少,同時血管收縮反應(yīng)降低,最終導致皮膚溫度更高、能量喪失減少,機體舒適度提高。習慣性冷適應(yīng)是由反復(fù)的冷應(yīng)激引起,這種應(yīng)激表現(xiàn)為:(1)非常冷但持續(xù)時間很短(沒有足夠的時間影響核心溫度);(2)輕度至中度的冷應(yīng)激(可能影響皮膚溫度,但不會導致體熱損失);(3)冷暴露時給予熱保護,該保護措施可以間歇性地去除(北極探險家,極地居民)。冷暴露時血管收縮反應(yīng)遲鈍導致更多的血液流向外周并增加皮膚溫度,該反應(yīng)可改善機體的熱舒適性并減少外周冷損傷[33]。Tipton[34]試圖進一步確定寒冷習慣化是起源于外周還是中樞刺激。在他的研究中,受試者穿著特殊的熱防護服,用以覆蓋身體的右側(cè),通過使用10°C冷水反復(fù)浸泡,僅使身體左側(cè)感到寒冷。通過身體兩側(cè)發(fā)生的冷習慣化差異,其認為冷適應(yīng)的習慣化更多地受到中樞途徑的控制,而不是通過外周皮膚受體實現(xiàn)。習慣化可以減弱對突然冷水浸泡刺激的反應(yīng),例如可以減緩交感神經(jīng)興奮、心動過速和呼吸急促反應(yīng)。習慣化改變使得機體皮膚更溫暖、能量保存更多、舒適度感覺更好。由于相關(guān)證據(jù)表明習慣化改變起源于中樞,因此可能確實具有改善認知功能的作用。具體表現(xiàn)為改善冷暴露時的注意力分散[35]。

4.2絕緣性(保溫)冷適應(yīng) 導致體熱損失的反復(fù)寒冷暴露會引起機體產(chǎn)生絕緣性冷適應(yīng)。這種類型的適應(yīng)通常以長時間浸泡在冷水中為特征。當體熱在寒冷暴露期間反復(fù)損失時,會產(chǎn)生一些適應(yīng)反應(yīng)來對抗核心溫度的反復(fù)下降。絕緣性冷適應(yīng)引起的最顯著變化是皮膚溫度降低,這是由血管收縮增強引起,從而增加機體的熱量儲存。皮膚溫度的降低減少了皮膚與周圍環(huán)境(空氣或水)之間的熱梯度,因此,從皮膚表面損失的熱量更少。機體暴露于低溫時,身體更好的保溫性還有助于增強保持核心溫度的能力[36]。例如,Tipton和Bradford[37]在研究中觀察到,在實驗室10°C水溫游泳期間,未適應(yīng)寒冷的個體在30～40s會出現(xiàn)高達2.5°C的核心溫度下降。然而,訓練有素和適應(yīng)寒冷的游泳者在室外15°C水域中保持身體熱平衡的時間可超過12h。絕緣性冷適應(yīng)的特征在于延遲顫抖,即通過減少產(chǎn)熱所需的肌肉活動量來節(jié)省機體能量。這些變化能最大限度地使身體熱量得以保留,從而改善更容易受到核心溫度降低所影響的認知功能,例如記憶和復(fù)雜任務(wù)處理能力[33,37]。

4.3代謝性冷適應(yīng) 當寒冷暴露足以導致機體核心溫度下降時,就會發(fā)生代謝性冷適應(yīng)。機體通過增加代謝率以抵御這種類型的體溫下降。因此,代謝性冷適應(yīng)的反應(yīng)包括通過增加顫抖或不顫抖的產(chǎn)熱來增加熱量。盡管通過提高代謝率可維持機體核心溫度,并且可能有助于預(yù)防寒冷導致的腦損傷和認知障礙,但這種方式可能會使機體在能量代謝上付出更大的代價。相關(guān)研究證明:代謝性冷適應(yīng)可使皮膚溫度升高,這可能會使身體熱感覺和舒適度得以改善,進而減少寒冷引起的認知功能障礙[33,38]。

綜上所述,低溫環(huán)境可通過影響神經(jīng)元細胞的結(jié)構(gòu)與功能、改變神經(jīng)遞質(zhì)的平衡、激發(fā)神經(jīng)細胞的免疫和炎癥反應(yīng)以及改變BBB的通透性等作用,導致神經(jīng)元變性、凋亡和壞死,引起機體認知功能和作業(yè)能力的改變。冷適應(yīng)成功并得以維持,可以減輕冷暴露期間經(jīng)歷的生理和心理壓力,維持并改善腦的高級認知功能。本綜述將為進一步研究特殊環(huán)境下人體病理生理變化,特別是低溫環(huán)境對認知功能和作業(yè)能力的影響提供思路,為寒冷暴露相關(guān)疾病的發(fā)病機制、診斷以及防護研究提供依據(jù)。

作者貢獻聲明：韓磊:文獻查閱及初稿撰寫;李森:文獻核對及文字校對;劉媛:稿件修訂