血管性癡呆致病機制及藥物干預作用

劉聰 位佳琳 劉忠義 馬永璠 劉艷華 初洪波

(1長春中醫藥大學,吉林 長春 130117;2長春中醫藥大學附屬醫院)

老年癡呆是一種漸行性的神經退行性疾病,臨床表現為一系列認知功能減退的癥狀,血管性癡呆(VD)是僅次于阿爾茨海默病第二大癡呆類型。有關老年癡呆癥的研究多數集中于阿爾茨海默病上,然而VD發病率近年呈現出逐年上升的趨勢,可達1.1%～3.0%,患病率隨年齡的增長而增加〔1〕,多數患者的記憶能力、理解能力、表達能力都會受到持久的影響。VD發病機制較為復雜,多數學者認為VD發病可能與細胞的炎癥反應和氧化應激有關。本文對VD致病機制及藥物干預作用進行綜述,旨在為臨床進一步治療VD及研發VD特效治療藥物提供一定的參考。

1 氧化應激

VD發病與氧化應激有密不可分的聯系,氧自由基的過度累積會使神經元細胞膜上的不飽和脂肪酸的脂質加速產生過氧化反應,導致嚴重的細胞損傷,Na+-K+-三磷酸腺苷泵的活性因此改變,進而引起神經元細胞和腦細胞的損傷,大腦中神經元和星形膠質細胞的凋亡,機體出現認知功能障礙,表現出記憶功能障礙、認知功能障礙等臨床癥狀〔2〕。

1.1生物體內的抗氧化酶 生物體中存在著一些內源性的抗氧化劑,如血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等。這些抗氧化劑的活性往往決定機體對抗氧自由基損傷的能力,其水平的下降往往伴隨機體抗氧化能力的下降。

艾地苯醌聯合丁苯酞能夠明顯使VD患者血清中SOD、GSH-Px的活性升高,改善患者的癡呆癥狀〔3〕。法舒地聯爾聯合阿托伐他汀使用同樣能夠調節血清中的SOD酶,改善患者的應激損傷。復方海蛇膠囊能夠有效下調血清SOD水平,主要通過降低血清腦源性神經營養因子(BDNF)和脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2水平,使SOD水平提高〔4〕。石菖蒲是一種具有開竅、醒神、安神等作用的中藥,含有丁香酚、β-細辛醚等活性成分,丁香酚中含有的活性成分能夠提高生物體內的SOD活性,改善小鼠的記憶能力。

1.2血清丙二醛(MDA)水平 自由基作用于細胞膜上的不飽和脂肪酸的脂質發生過氧化反應后生成的產物稱為MDA,MDA是脂質過氧化的標志物,MDA水平在一定程度上可以反映脂質過氧化的強度和速率,間接反映腦組織受到自由基損傷的情況〔5〕。張海萍等〔3〕通過實驗證實對VD患者采用艾地苯醌和丁苯酞聯合用藥時,治療組體內MDA水平較對照組明顯降低,說明藥物可以通過降低血清MDA水平,降低機體的氧化應激反應。葛根素是從中藥葛根中提取得到的一種異黃酮類化合物,現代藥理學表明,葛根素具有清除氧自由基、降低脂質過氧化的作用〔6～8〕,Zhang等〔9〕發現葛根素能夠顯著下調海馬額葉皮層的MDA水平,清除過氧化氫處理誘導的氧自由基的生成。

1.3一氧化氮(NO) 精氨酸(NOS)-NO途徑是內源性NO產生的途徑,腦部組織NOS-NO途徑十分豐富,NO通過激活腺苷酸環化酶可以使血管擴張,改善腦部缺血,緩解由于腦部缺血引起的認知障礙,是腦血管中必不可少的信號分子。完整的內皮功能在NO的作用下維持正常生理平衡〔10〕。丹參酮和丹參酸是丹參中的主要有效成分,研究表明〔11〕,丹參酮和丹參酸可提高血漿中NO含量,恢復腦微循環灌注,減少氧自由基的合成。

2 血液流變學

血液流變學的相關參數是判斷血液循環的功能的重要參數之一。當機體血液循環功能較差時,腦部供血就會不足,患有VD風險也會相應增加。當腦血管疾病患者腦部組織處于持續性的低灌注狀態時,腦細胞代謝就會減慢,腦部組織因此受到損傷,嚴重者會導致VD。

韓亞軍等〔12〕發現,多奈哌齊聯合丁苯酞使用時可以使全血黏度、纖維蛋白原、血細胞比容下降,改善血液流變學,對于VD患者的腦組織損傷具有一定修復作用。復方制劑固腦益智湯對VD患者的血液流變學參數也有一定改善作用,使用固腦益智湯治療后的VD患者血漿黏度、全血高切黏度,紅細胞沉降率等血液流變學參數均得到有效調節〔13〕。奧拉西坦也是一種常用于治療認知障礙的促智藥,可減少神經元損傷,緩解記憶障礙。奧拉西坦對VD患者腦血流動力學異常有較好改善作用。銀杏達莫是一種由銀杏葉總黃酮和潘生丁組成的復方制劑,目前已被研究證實能夠拮抗血小板活化因子,改善血液流變學,促進VD患者的神經系統恢復〔14〕。

3 炎癥因子

3.1腫瘤壞死因子(TNF)-α/白細胞介素(IL)-6/IL-18/血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP) TNF-α、IL-18等因子都是由巨噬細胞產生的細胞因子,在血清中的水平均影響機體炎癥反應〔15〕。IL-6在星型膠質細胞分裂的過程中起重要作用,VD患者血清和腦脊液中,IL-6的水平均處在較高的水平。

丁苯酞是一種從芹菜籽中提取后又經人工合成的消旋體藥物,艾地苯醌和丁苯酞都具有很好改善神經細胞的作用,研究證實,艾地苯醌和丁苯酞聯合使用會使血清內IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子水平下降,降低患者炎癥反應〔3〕。此外,藥理學表明,黃芪、三七等中藥都具有良好的抑制炎癥因子的功能,付穎〔16〕通過研究發現,以黃芪、三七為原料制成的復方湯劑溫脾通絡開竅湯聯合丁苯酞可以通過降低hs-CRP、TNF-α、IL-6等因子水平改善VD患者的認知功能。多奈哌齊也是用于治療VD的常用藥物之一〔17〕,有研究報道〔18〕多奈哌齊聯合丁苯酞使用可降低血清中TNF-α、IL-6和IL-18等炎癥因子的水平,緩解VD患者認知功能障礙。依達拉奉是一種新型的自由基清除劑,有一定抗氧化作用,能夠降低體內自由基水平。李小楠等〔19〕通過研究證實,使用依達拉奉治療后的VD患者體內IL-6、TNF-α的炎癥因子的水平均有所降低。

3.2干擾素(IFN)-γ IFN-γ是一種促炎癥因子,T細胞、B細胞、抗原細胞等多種細胞均可以分泌IFN-γ。當腦部組織呈現正常狀態時,IFN-γ幾乎不表達,但當缺血缺氧產生損傷時,IFN-γ的表達就會升高。法舒地爾是一種血管擴張藥物,是治療心腦血管系統疾病的常用的藥物,對血管內皮細胞損傷具有一定減輕作用。阿托伐他汀是一種他汀類降脂藥物,能有效降低低密度脂蛋白膽固醇。研究表明〔20〕,法舒地爾和阿托伐他汀聯合使用可以有效調節血清IFN-γ表達,改善認知功能。

4 神經遞質

4.1乙酰膽堿 在維持神經功能的神經遞質中,乙酰膽堿是其中非常重要的一類。乙酰輔酶A通過膽堿乙酰輔酶A的作用轉化為乙酰膽堿,VD患者無法合成乙酰輔酶A,導致膽堿能神經系統受到損害,相應機體的神經功能也受到影響〔21,22〕。李會曉等〔23〕對使用艾地苯醌的VD患者和對照組腦脊液上清液中的過氧化氫進行檢測,以過氧化氫的水平判斷乙酰膽堿的含量,研究結果發現艾地苯醌可明顯提高VD患者的乙酰膽堿神經系統功能,有助于患者記憶功能的改善。研究發現〔24〕,益智仁對患有癡呆癥小鼠的學習功能有很好改善作用,其機制為通過增加膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性,抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性改善膽堿能神經系統。鹽酸多奈哌齊也是一種臨床上常用于治療VD治療的藥物,是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑。研究表明〔25〕,鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶有選擇性抑制的作用,能夠阻斷乙酰膽堿水解,提高突觸部分的乙酰膽堿含量,從而發揮改善認知的作用。

4.2單胺神經遞質 單胺神經遞質與乙酰膽堿同屬于中樞神經遞質,單胺神經遞質同樣影響VD,單胺神經遞質減少導致突觸后神經元功能的異常,腦部的血流量因此下降,使患有VD的風險增高。王雪鵬等〔26〕研究發現,艾地苯醌干預治療可以使去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(HT)等單胺神經遞質的分泌增多,改善神經功能。

5 同型半胱氨酸(Hcy)水平

Hcy是含巰基的氨基酸的代謝產物,是一種獨立的誘發VD的危險因子〔27〕,當生物體內的Hcy水平升高時,血管內皮細胞受到損害,影響腦部血管功能,誘發VD,臨床上常表現為思維遲鈍、思維障礙及情緒低落等癥狀,因此生物體內的Hcy水平在一定程度上反映了神經功能的缺損程度〔28〕。法舒地爾和阿托伐他汀聯合使用時可以使Hcy表達水平有效調節,對VD的治療起著重要作用。田會娟〔29〕研究發現,以益智仁、黃芪為君藥的健脾活血方能夠有效改善VD患者的認知功能,其機制與調節Hcy水平有關。

6 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)

GFAP是一種活化星形膠質細胞的標志物,當膠質細胞受到刺激時,GFAP的表達發生變化,對星形膠質細胞As活化進行特異性標記。星形膠質細胞在中樞神經系統的損傷中起重要作用,VD患者血清中GFAP水平較未患病人群有較高水平,且程度隨病情逐漸加深〔30〕。地黃苷A是一種從地黃中提取分離得到的皂苷類物質,研究發現,地黃苷A能夠顯著降低海馬組織樣本中GFAP表達,對VD具有潛在的治療作用〔31〕。

7 細胞自噬/突觸可塑性

細胞自噬主要發生于真核細胞中,能夠清除細胞內的受損物質,重建結構,維持細胞穩態,適度的細胞自噬是細胞維持生長和穩定的重要途徑,但當細胞自噬出現異常時可導致自噬細胞死亡〔32〕。細胞自噬激活在VD發病機制中的作用逐漸成為關注重點〔33,34〕。突觸可塑性是記憶形成和認知的細胞基礎,有研究表明,患有VD的海馬常具有突觸可塑性方面的缺陷〔35〕。有研究發現細胞自噬與突觸可塑性具有一定內在聯系,抑制細胞自噬能夠使患有VD的大鼠海馬CA1區突觸重建,有助于神經系統的損傷修復,表明抑制自噬能夠在VD的發病過程中起到一定保護作用〔36〕。Bayat等〔37〕對VD大鼠采取注射富血小板血漿治療,通過治療改善VD大鼠的突觸可塑性和基礎突觸傳遞,改善大鼠學習記憶能力,具有潛在的神經保護作用。丹參中的丹參酮ⅡA也具有改善認知的活性,主要通過調節突觸可塑性實現〔38〕。

綜上,VD是由氧化應激反應、炎癥因子水平、神經遞質作用、細胞自噬等多種機制共同影響的結果,但引起認知障礙的血管變化是多樣的,尚有未被闡明的致病機制。目前用于治療VD的藥物主要有艾地苯醌、丁苯酞、法舒地爾、阿托伐他汀、鹽酸多奈哌齊等,常用的中藥有益智仁、地黃、黃芪等,中藥復方如健脾活血方、溫脾通絡開竅湯、固腦益智湯等,有時復方也常和西藥聯合使用,通過不同的機制發揮治療VD的作用。雖然這些藥物已被廣泛使用,但臨床效果不是十分理想,治療VD的藥物中缺少毒副作用小、效果明顯、安全的特效藥,仍需要進一步研究。