1例兒童耐多藥結核病的治療

東麗麗，董漢權，郭偉，蔡春泉，方玉蓮，董春娟，徐勇勝

天津市兒童醫院呼吸科，天津 300134

近年來，耐藥性結核病尤其是耐多藥結核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的發病率逐年上升。耐多藥結核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指患者感染的結核分支桿菌對一線抗結核藥物R、H 同時耐藥的結核病，具有治療費用高、治愈率低、病死率高等特點［1］。準泛耐藥結核?。?］（Pre-extensive drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB），是符合耐多藥結核病定義，對任何氟喹諾酮類藥物耐藥的結核分枝桿菌菌株引起的結核病。目前，耐藥結核病主要采用化學藥物治療，治療方案包括包括標準化方案（含長程治療和短程治療）以及個體化治療方案。WHO 推薦的兒童一線抗結核藥物主要有異煙肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）等。WHO 尚未公布兒童MDR-TB 的治療方案［1］。國內外關于兒童MDR-TB治療方案的相關研究也較為少見。我們收治了1例耐多藥結核病患兒，現對其治療過程作回顧性分析，探討兒童耐多藥結核病的有效治療方法，現報告如下。

1 資料分析

患兒，女，13 歲，體質量35.4 kg，因“咳嗽1 月余，發熱4天”于2021年6月3日入院，根據臨床癥狀初步診斷為社區獲得性肺炎，考慮陽性球菌感染，予Lzd 30 mg/kg·d 靜脈點滴（8 小時1 次），患者仍反復高熱?；純焊赣H在患兒發病前明確診斷為耐多藥肺結核，且與患兒長期密切接觸?；純盒谻T檢查提示患兒肺部存在高密度結節，右肺下葉厚壁空洞。入院第3天時患兒72 h結核菌純蛋白衍生物皮內注射（PPD）試驗強陽性（硬結直徑21 mm×18 mm），血γ 干擾素釋放試驗陽性，痰Xpert 檢測陽性，3 次痰涂片抗酸染色陰性。明確診斷為肺結核（利福平耐藥、初治），調整治療方案為口服一線抗結核藥物異煙肼（H）300 mg、吡嗪酰胺（Z）750 mg、乙胺丁醇（E）750 mg、利奈唑胺300 mg（8 小時1 次）治療。抗結核治療14 天時患兒痰結核菌耐藥基因提示結核分枝桿菌利福平、異煙肼耐藥，考慮MDR-TB，調整治療方案為口服異煙肼（H）600 mg、Lzd 300 mg（Q8H）、環絲氨酸（Cs）500 mg、左氧氟沙星（Lfx）600 mg、乙胺丁醇（B）750 mg，治療第5 天時患兒體溫恢復正常，咳嗽逐漸緩解，病情平穩，治療計劃確定后出院繼續原治療方案，但門診未規律隨訪。

治療第51 天（2021 年7 月27 日）時患兒因“發熱1 d、重度貧血（Hb 59 g/L）”就診于我院，詢問病史無消化道、呼吸道及泌尿系等系統失血表現，輔助檢查（骨髓穿刺檢查未見明顯異常，溶血象正常），除外急性溶血、失血以及血液系統惡性病所致貧血，考慮重度貧血為Lzd 不良反應導致，停用Lzd，予口服Cs 500 mg、Lfx 500 mg、Cfz 500 mg、Pto 500 mg口服。住院后患兒輸注懸浮紅細胞2 U，血紅蛋白升至79 g/L，住院5天，病情平穩出院，之后監測血紅蛋白逐漸上升，3周后患兒血紅蛋白恢復正常（Hb 111 g/L）。

治療第3個月時（2021年9月10日）患兒痰標本結核分枝桿菌培養結果顯示R、H、Lfx、Mfx 及Ofx 均耐藥，明確診斷為準泛耐藥結核病，再次調整治療方案為口服Lzd 300 mg/d（12 小時1 次）、Cs 500 mg、Cfz 100 mg、Pto 500 mg、Z 750 mg、E 750 mg。門診日常監測患兒血常規、肝功能、心電圖及神經癥狀評分均正常。治療第4 月時復查痰標本結核分支桿菌培養結果陰性，間隔1 月以上痰標本結核分枝桿菌培養3 次結果均陰性。患兒臨床癥狀及胸CT檢查高密度結節情況明顯好轉。因Cfz 所致患兒皮膚著色明顯，維持期抗結核治療方案停用Cfz，于2022 年4 月1 日停用Cfz，擬予總治療周期為24個月。

2 討論

2020 年世界衛生組織（世衛組織）報告稱，全球約有50 萬人患有耐利福平結核?。≧R-TB），其中78%為MDR-TB［1］。在中國兒童MDR-TB 占所有MDR-TB 的9.8%［3］。國內外兒童耐多藥結核病的治療的研究較少，目前WHO 未提供兒童耐多藥結核確切發病率確切數據及治療方案［1］。目前國內尚無統一的兒童MDR-TB 的治療方案，治療方案多參照/借鑒成人MDR-TB 的治療?；瘜W治療是MDR-TB 治療的一個重要手段。包括標準化方案及個體化方案。標準化方案包括長程治療及短程治療。

長程MDR-TB 治療方案是指至少含4 種有效抗結核藥物組成的18～20 個月的治療方案［1］，可為標準方案或個體化方案。長程化療藥物分3組［1］，A 組藥物：左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx））、貝達喹啉（bedaquilin，Bdq）和Lzd。B 組藥物：氯法齊明（clofazinmine，Cfz）、環絲氨酸（cycloserine，Cs），C 組藥物：吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉馬尼（delamanid，Dlm）、丙硫異煙胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、對氨基水楊酸（P-aminosalicylic acid，PAS）、亞胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin，Ipm-Cln）或美羅培南（meropenem，Mpm）。選藥順序首先選用所有的A 組3 種藥物。接著選擇B 組2 種藥物，若A和B 組中的藥物不能使用時，可以選擇C 組藥物。美國胸科學會、疾病控制和預防中心、歐洲呼吸學會和美國傳染病學會于2019 年11 月聯合發布了耐藥結核病的治療指南，優先使用全口服方案［4］。

我國指南［5］推薦2 種長程治療方案：推薦方案一：（全口服方案）6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs。推薦方案二：（含注射劑方案）6Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（數字代表時間：月）短程MDR-TB 治療方案是指療程9～12 月的治療方案。推薦2 種短程方案：推薦方案一：4～6 Am（Cm）Mfx（Lfx）PtoCfzZHhighdoseE/5Mfx（Lfx）CfzZE。推薦方案二（基于Z敏感的方案）：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）［5］。

2022 年報道的BPaL 方案（Bdq，Pretomanid，Lzd）對高耐藥結核病（XDR-TB/MDR-TB）治療6月，可達到90%良好結局［6］。為短程治療方案提供了新的治療思路。

MDR-TB 治療方案主要由二線藥物組成，治療周期長，治療費用遠遠高于治療藥物敏感結核病的費用，且藥物不良反應大，治療過程尤其需要監測藥物不良反應。最常見的為Lzd 所引起的血液學毒性以及神經毒性所致治療終止。

血液學毒性中貧血是最普遍的不良反應，貧血為Lzd 誘發MDR-TB 患者中最普遍的獨立危險因素［7］。作用機制為人類線粒體核糖體RNA 與細菌核糖體靶點具有同源結構，Lzd 可阻斷線粒體蛋白的生物合成，減少骨髓前體細胞中ATP 的產生，并導致骨髓抑制［8］。一項META 分析統計Lzd 治療耐多藥結核病致貧血率為25%［9］， 發生率與藥物劑量相關，有研究發現初始劑量＞600 mg/d 組較初始劑量≤600 mg/d 組骨髓抑制患病率高［10］，多個文獻發現貧血容易發生在初始治療2周至2月［7，11-12］。

目前Lzd 最佳劑量和持續時間仍不確定。有研究提示Lzd 劑量超過11 mg/（kg·d）為發生貧血的一個獨立危險因素［7］，也有研究推薦兒童劑量為15 mg/（kg·d）［13］。此外有文獻［14］報道治療4周后血紅蛋白水平下降＞10%，對預測嚴重貧血具有最大的敏感度（82%）和特異度（84%），并可能預防60%的嚴重貧血的發生。也有研究［15］發現一旦血紅蛋白值開始下降，它們往往會迅速下降，早期尤其需要重視血常規監測。

兒童MDR-TB發病率低，且多為臨床診斷病例，本患兒為細菌學確診病例，目前兒童治療經驗少。治療方案中唯一有效的1 種A 組藥物Lzd 出現了嚴重不良反應，通過調整劑量，再次長期應用未出現不良反應，采用全口服治療方案，同時也達到良好治療效果，達到了痰培養4 月轉陰，影像學恢復理想，治療效果顯著，與文獻報道兒童耐多藥結核病預后良好一致［11，16］。為兒童MDR-TB 治療中Lzd 劑量選擇提供了參考。

本患兒痰Xpert 提示利福平耐藥，結核菌耐藥基因檢出異煙肼inhA 突變，未檢出katG 突變，研究表明大劑量INH 對inhA 突變有效，對katG 突變無抑制作用［17］，初始治療方案為大劑量異煙肼（600 mg，QD，合15～20 mg/kg），患兒因家庭貧困，不能選擇Bdq，A 組藥物選擇了Lfx（500 mg，QD）、Lzd（300 mg，Q8H）以及B 組的Cs（500 mg，QD）。初始治療方案為：HhighdoseLfxLzdCs?；純鹤≡旱? 天體溫正常，咳嗽明顯緩解，復查胸片顯示好轉，臨床治療有效。

患兒Lzd治療第51天出現重度貧血（Hb 59 g/L）不良反應，嚴重程度為Grade 4 （life-threatening）［18］，立即停止Lzd，并輸血。予輸血治療后血紅蛋白升至79 g/L，停用Lzd 3周后患者復查血紅蛋白恢復正常（Hb 111 g/L），提示Lzd所致貧血停藥后可逆的，與文獻［19］報道一致。本患兒Lzd 治療2 周后血紅蛋白由113 g/L 降至105 g/L，出現血紅蛋白下降趨勢，與文獻報道［14］血紅蛋白下降可作為預測嚴重貧血的一個監測指標一致。早期應重視血常規監測。

停用Lzd 后A 組僅保留Lfx，有研究報道僅服用一種A 組藥物的患者，2及6個月痰培養轉化率以及獲得良好結果的概率較服用2 種A 組藥物的患者低［20］，為防止藥效差或者誘發新的耐藥，結合國內二線藥敏的數據［21］，加用了1 個B 組藥物Cfz（100 mg，QD）以及C組Pto（500 mg，QD）。

治療3月痰結核培養結果提示對R、H及氟喹諾酮類耐藥（FQs），考慮患兒為Pre-XDR-TB。停用Lfx后治療方案不含A 組藥物，多項研究發現減少Lzd劑量后可避免血液學毒性，也可達到治療療效，調整Lzd 劑量為10 mg/（kg·d），結合研究發現成人300 mg 每12 小時1 次可保留療效，且不良反應較低［22］，本患兒Lzd 為10 mg/（kg·d），每12 小時1 次，后監測血常規未再發生貧血。與文獻［10］報道減少劑量后不良反應發生率明顯下降一致。

藥敏提示Z、E 敏感。研究［20］表明Z 可以增加痰培養轉化率，縮短痰培養轉化時間，是MDR-TB治療方案的有效補充。也有研究［23］表明E可用于防止獲得額外耐藥性的伴侶藥物。最終選擇強化期治療方案（不含肌注藥物）：Lzd/Cs/Cfz/Pto/Z/E。

患兒治療4月復查痰結核培養轉陰，之后3次間隔1 月痰培養均陰性，痰抗酸染色陰性。目前已治療 18月余，定期門診規律隨訪，未見明顯異常，復查胸部CT明顯好轉。本研究中監測藥物不良反應，患兒出現了皮膚染色明顯，與Cfz 常見不良反應報道一致。強化期治療持續6 月余，停用Cfz，維持期治療方案為Lzd/Cs/Pto/Z/E，患兒存在FQs耐藥，治療周期擬延長至24個月。

本研究尚存在以下不足：①治療經驗不足，未進行治療性藥物監測，早期未規律監測血常規，導致發現貧血較滯后且嚴重。②未監測Lzd 的血藥濃度及PK/PD 指標，應加強Led 的血藥濃度監測。③未進行全基因測序，不能明確耐藥突變位點。

綜上所述，兒童耐多藥肺結核病采用二線抗結核藥物Lzd、Cs、Cfz 等治療效果較好，其中10 mg/（kg·d）的Lzd 每12 小時1 次口服的患兒不良反應輕。雖然兒童MDR-TB 治療方案無統一的共識，但通過合理的調整用藥、監測不良反應并積極應對不良反應，采用全口服治療方案，可達到良好治療效果。