強直性脊柱炎系統生物組學研究進展及其在中醫證候研究中的應用

趙哲 杜明瑞

【摘 要】 強直性脊柱炎是一種常見的免疫介導的炎癥性關節病，有很強的遺傳易感性。本病發病機制復雜，目前其治療藥物僅能緩解癥狀，但無法根治，中醫藥在臨床治療強直性脊柱炎中具有療效穩定、不良反應小等特點，有廣闊的治療前景，其具體作用機制有待進一步研究。近年來，隨著系統生物組學研究技術的進步及研究的逐步深入，利用組學技術研究強直性脊柱炎中醫證候分型以闡釋中醫藥治療強直性脊柱炎科學內涵的研究逐年增多，為我們提供了新的思路和方法。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；中醫證候；系統生物學；組學技術；綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種由免疫介導的炎性關節病，其特征是肌腱、韌帶、骨附著點病變。病程早期主要表現為骶骼關節和脊柱附著點炎癥，隨著關節局部反復炎癥刺激，引發骨侵蝕及異位骨化，最終導致關節融合而致殘［1］。本病以男性好發，我國患病率約0.3%，有明顯的家族聚集傾向，與人類白細胞抗原B27（HLA-B27）高度相關［2-3］，其發病機制涉及遺傳、機械壓力、微生物、炎癥、免疫等因素［4-5］。中醫學將AS歸屬為“痹證”“腰痛”“脊強”等范疇，在病機方面，多認為以腎督虧虛為本，病久化生痰、瘀、熱、毒，致使本病虛實錯雜，纏綿難愈。治療多以分型分期辨證論治，臨床療效顯著，然而其具體作用機制仍有待進一步研究。

近年來，隨著組學技術的興起，研究人員利用組學技術從核酸、蛋白、小分子代謝物等多個層面闡釋AS的發病機制，體現了在疾病狀態下AS患者體內基因表達、蛋白調控及代謝紊亂的情況，為了解AS的發病機制，及發現協助診斷和治療AS的生物標志物提供了重要依據。組學技術的出現，也為研究AS中醫證候分型及中醫藥治療等方面提供了新的思路和方法。本文就核酸組學、蛋白組學及代謝組學等技術在AS中醫證型研究中的應用進行綜述，為中醫辨證論治AS提供新的研究思路及理論參考。

1 系統生物組學在AS中的研究進展

系統生物組學通過生物學和高通量技術，從基因、轉錄、蛋白、代謝水平等多個層面對疾病進行全面深入的闡釋，解釋了分子的復雜性，在全面了解疾病的發病機制中得到了廣泛應用。組學技術主要包括核酸組學、蛋白組學、代謝組學等研究技術。其中，基因組學和蛋白組學主要提示生命進程的物質基礎［6-7］，而代謝組學主要揭示生物進程中已經發生的物質改變［8］。

1.1 核酸組學在AS中的研究 核酸組學（包括基因組學和轉錄組學）通過高通量DNA測序、生物信息學、全轉錄組測序和表達譜芯片等技術，對基因組的結構、功能、表達等進行研究，揭示了生命現象的底層因子，預示可能發生什么。目前核酸組學在AS的研究主要集中于易感基因，以及參與AS炎癥及免疫功能異常、介導AS發病的相關基因。

在AS易感基因方面，FENG等［9］通過全轉錄組關聯分析（TWAS）結合mRNA表達譜，發現了AS的多個易感基因，包括組織相容性復合體（MHC）區域的MICA、MICB、BTN3A2基因，與自身免疫反應相關的HLA-A基因，與線粒體功能障礙相關的LIAS、LIPT1和LIPT2基因，以及與成纖維細胞中的自噬相關的ACTA2基因。國際強直性脊柱炎遺傳學聯盟通過免疫芯片微陣列檢測出AS的13個新的關聯基因［10］，表明MHC Ⅰ類抗原加工途徑異常以及白細胞介素（IL）-23通路的變化是AS發病的關鍵。童筱君等［11］發現，AS疾病相關的氨基肽酶編碼位點NPEPPS基因位點的多態性影響了NPEPPS的表達水平，可能與AS發病有一定的相關性，進一步證實AS中基因型可能影響基因表達的推論。

在介導AS發病相關基因的研究方面，ZHENG等［12］通過微陣列和生物信息學發現，AS患者差異表達基因主要富集于參與與免疫相關功能和炎癥信號傳導顯著相關的位點，如I-κB激酶/

核轉錄因子-κB（NF-κB）信號傳導通路的激活和調控，中性粒細胞活化，Th1、Th2、Th17細胞分化等相關位點；同時通過基因集富集分析發現，AS患者樣品中補體和凝血級聯、白細胞經內皮遷移、破骨細胞分化、自噬動物基因集均顯著上調。PARK等［13］發現，AS患者外周血中自噬相關基因的表達較低，自噬活性缺陷，表明自噬在AS發病機制中發揮作用。周晨［14］研究發現，在腸道菌群基因的多態性和基因豐度上，AS患者較健康對照組明顯降低；同時通過對KEGG通路和模塊的分析，發現AS患者主要功能基因富集于脂多糖合成、氨基酸、維生素和輔因子的代謝相關通路。此外，KLASEN等［15］發現，前列腺素E受體4（EP4）可增強信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）磷酸化，從而介導AS發病。

1.2 蛋白組學在AS中的研究 蛋白組學是從整體層面研究生物體內的蛋白質組成及調控活動規

律［6］，揭示了生命現象的表層因子，提醒即將發生什么。目前關于蛋白組學在AS的研究主要集中于尋找AS潛在的生物標志物，以期臨床應用于AS的篩查和診斷，以及探索AS發病機制方面。

在尋找AS潛在生物標志物方面，YU等［16］通過液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）分析發現，新發AS患者的外周血單個核細胞中，抗原處理和呈遞過程中的3種蛋白（HSP90AB1、HSP90AA1和HSPA8）、血小板活化過程中的6種蛋白（如ITPR1、MYLK和STIM1等）和白細胞經內皮遷移過程中的10種蛋白（如MYL12A、MYL9、ROCK2等）高度表達，揭示了新發AS患者的異常免疫調節，這些蛋白質可用作AS診斷和治療靶點的候選標志物。LEE等［17］通過LC-MS/MS分析AS患者關節滑液，將補體C4-A和甘露糖結合凝集素2（MBL2）確定為潛在的AS生物標志物。另有研究發現，AS組血清中存在9種差異表達蛋白，其中，血清淀粉樣蛋白A、載脂蛋白A（ApoA）-Ⅳ、ApoA-Ⅳ前體、結合珠蛋白2、銅藍蛋白（CP）和免疫球蛋白超家族22表達明顯升高［18］；血漿谷胱甘肽過氧化物酶，類似于補體成分3和轉甲狀腺素蛋白（TTR）的A鏈在AS患者的血清中則表達不足，這9種差異表達蛋白可能是AS相關蛋白的候選蛋白，可能成為AS的診斷指標或治療靶點。

在探索AS發病機制方面，LI等［19］發現，在AS患者的T、B細胞信號通路中，均涉及MAPK信號通路中相關信號分子的磷酸化水平顯著上調，說明這條通路增強了T細胞和B細胞的免疫反應過程，加強了與之相關的一系列免疫級聯反應，與AS調控機制密切相關。羅鳳婷等［20］研究發現，感染、血小板激活、T細胞受體、B細胞受體信號通路等可能與AS密切相關，對了解AS發病和疾病進展機制具有重要意義。

1.3 代謝組學在AS中的研究 代謝組學主要通過描述生物內源性代謝物的整體及其對內外因素的應答規律，揭示生命現象的最終結果，體現了正在發生什么。代謝組學近年來在AS的相關研究中發現，腸道微生物代謝、脂代謝、氨基酸代謝及碳水化合物代謝等方面存在異常。代謝組學的相關研究為AS的病因因素和生物標志物的發現提供了研究基礎。

在腸道微生物代謝方面，HE等［21］研究發現，與健康者比較，AS患者糞便中的代謝產物以脂質和烷烴代謝物為主，且伴有葡萄糖酸、α-1-半乳糖呋喃糖苷和絲氨酸等升高；此外，還發現不同性別的AS患者腸道微生物代謝也不同，其糞便特征具有明顯的性別差異。WANG等［22］發現，AS患者尿液中甘氨酸、馬氨酸水平顯著升高，而苯乙酰甘氨酸、丁酸鹽水平下降，與健康者比較存在特異性，說明AS患者存在腸道菌群紊亂且抗炎及免疫功能下降。BERLINBERG等［23］運用代謝組學篩選和宏基因組學技術對AS患者的結腸活檢樣本和糞便樣本進行分析，發現AS患者樣本中色氨酸及其含吲哚代謝物水平顯著升高，說明色氨酸代謝途徑在AS中具有特異性。

研究發現，AS患者存在脂肪酸及其代謝產物的改變，患者血漿中甘油三酯水平明顯下降，而其代謝物甘油的水平升高［21-22］。CHEN等［24］通過氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）技術、主成分分析及偏最小二乘判別分析（PLS-DA）等方法，發現AS患者血清游離脂肪酸和酯化脂肪酸與健康人群相比存在顯著差異。關于脂蛋白，有兩項研究發現，AS患者血清中低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）水平均降低［25-26］。而ONMAZ等［27］發現，AS患者血清中LDL水平升高，高密度脂蛋白（HDL）水平降低。有研究表明，AS患者體內肉堿及乙酰左旋肉堿水平降低［28-29］。DO?AN等［30］發現，不飽和脂肪酸代謝失調與AS相關，依據棕櫚酸和磷脂酰膽堿的水平調節AS患者飲食可能是其潛在的治療靶點。

在氨基酸代謝方面，GUPTA等［26］發現，AS患者血清中作為能量儲存重要分子的肌酸水平升高，而其代謝產物肌酐水平降低。另一項研究也檢測到AS患者尿液中的肌酐水平降低［31］。ZHOU等［29］采用超高效液相色譜-電噴霧三重四極桿質譜（UPLC-TQ-MS）對AS患者進行血清氨基酸代謝組學分析，發現AS患者的血清氨基酸代謝存在紊亂，其中，賴氨酸、脯氨酸、絲氨酸和丙氨酸與AS的疾病活動度相關，未來或可通過血清氨基酸水平監測AS的疾病活動度。

在碳水化合物代謝方面，幾項研究一致表明，在AS患者體內參與糖酵解和三羧酸循環（TCA循環）的代謝物水平增加，如葡萄糖、甘油醛、琥珀酸、富馬酸和蘋果酸［22，25，27-28，31-35］。研究發現，在AS患者的血清和糞便中，某些碳水化合物代謝產物（包括甘露糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸和丙二酸）水平上調。目前許多研究通過代謝組學發現，AS的異常代謝產物可能是未來協助診斷AS的有利生物標志物［21，33，36］。如WANG等［22］在AS患者的血漿、尿液和韌帶組織中發現了20種滿足潛在生物標志物要求的代謝產物。FISCHER等［37］通過液相質譜（LC-MS）檢測在AS患者的血漿中發現了215種異常代謝產物，這些異常代謝產物值得進一步研究。

2 系統生物組學在AS中醫證型研究中的應用

近年來，系統生物學在證候標準化、客觀化探索等方面取得了進展［38-40］。多組學技術作為新興研究領域，通過分析患者血液、尿液、糞便及其他組織的代謝成分，在AS的發病機制、病情評估及個體化治療的研究方面也發揮了重要作用。組學技術的出現，使傳統中醫藥與西醫學之間的巨大差異出現連接點，從整體角度出發，研究人體組織器官功能及代謝狀態。隨著對系統生物組學的深入認識，為研究AS的中醫證候分型及中醫藥治療機制等方面提供了新的思路和方法。目前對于AS中醫證型的研究多集中在分析AS不同中醫證候分型之間蛋白組學、代謝組學等的差異，以期進一步揭示AS中醫臨床辨證的物質基礎。

在中醫證候研究方面，孫志嶺等［41］發現，AS濕熱痹阻證的發病和病理過程可能涉及Fibulin-1、二肽基肽酶1、激肽原1、IL-17F突變型、甘露糖結合蛋白C等功能蛋白，說明濕熱痹阻證以炎癥免疫、細胞增殖等活動增強為主，也可能涉及補體激活通路的參與。殷婷婷等［42］采用高效液相色譜/質譜聯用技術，比較AS濕熱證、非濕熱證患者及健康志愿者的血清樣本中與濕熱證相關的特異性脂質代謝物，發現血清脂質圖譜在AS濕熱證組與非濕熱證組之間存在明顯差異，其中以甘油磷脂酰膽堿類和甘油三酯類脂類代謝物差異最明顯，而與健康對照組比較，AS濕熱證組溶血甘油磷脂酰膽堿類明顯下降，推測這些差異性脂質代謝物可能成為中醫臨床辨證AS濕熱證的物質基礎。王苗苗等［43］研究發現，寒濕痹阻型AS的發病及病理過程可能涉及酶類、黏附分子、凝血因子、肽類激素的功能蛋白，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1、弗林蛋白酶、血管內皮鈣黏蛋白、激肽原1、血管緊張素原等。梁偉東等［44］發現，腎虛督寒型AS的發病機制可能與患者的能量代謝、氨基酸代謝、脂類代謝以及胃腸道菌群和免疫紊亂等代謝異常有關。

在中藥治療方面，梁偉東等［45］發現益督丸能有效改善人體的三羧循環障礙、氨基酸與脂類代謝紊亂，參與調節胃腸道菌群及免疫水平，從而起到延緩AS病情發展的作用。李金政等［46］利用生物信息學及分子對接技術，發現了羌活勝濕湯治療AS的13個關鍵靶基因，包括IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、血管內皮生長因子A、前列腺素內過氧化物合成酶2等，說明羌活勝濕湯主要發揮抑制促炎因子的釋放，調控骨的穩態及自身免疫的作用。CHEN等［47］采用GC和MS技術，發現腎陽虛模型動物的代謝網絡明顯偏離正常組動物，而用溫陽中藥干預后，模型動物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現網絡修復的效果，同時進一步說明代謝組學的研究可協助分析AS的發病機制及中藥的有效化學成分，為研究中醫藥治療AS提供了支持。

3 小結與展望

系統生物組學是由整體理念而產生的概念，其理念與中醫學“整體觀”相一致，符合中醫藥的研究思路［39，48］。組學技術作為后基因組時代迅速發展的新興研究技術，在AS病因病機的研究中逐漸顯現出其優勢。從目前的研究成果來看，多組學聯用在疾病中醫證候分型的研究深度依然不夠，其難點在于與生物學靶位點的對位，及其不能動態、實時地反映整體信息，因此，還不能夠揭示中醫“證”的實質。對于中醫證候本質及中醫藥治療的研究，加強多組學技術之間的聯用，可能為進一步揭示疾病本質，評估AS病情及中醫藥個體化治療提供方法和思路。

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收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-04-29