參芪地黃湯聯合來氟米特治療氣陰兩虛型狼瘡性腎炎臨床研究

朱德禮,李建平,張元麗,林子程

(三亞市中醫院,海南 三亞 572000)

系統性紅斑狼瘡是自身免疫性疾病,機體可產生針對自身細胞膜、細胞質、細胞核的抗體,臨床常表現為發熱、光過敏、多形性皮疹、關節炎、面部紅斑、多發性口腔潰瘍及中樞神經系統癥狀等[1-2]。系統性紅斑狼瘡病情變異大,常伴隨某器官較為突出病變,易產生漏診或誤診,其中主要表現為腎臟損害者,即為狼瘡性腎炎[3]。部分系統性紅斑狼瘡患者合并狼瘡性腎炎,在我國腎活檢病例中狼瘡性腎炎占繼發性腎臟病的首位,臨床表現為血尿、蛋白尿、腎功能不全等,需及時給予治療措施,以改善患者生活質量[4]。來氟米特是一種免疫抑制劑,可調節機體免疫,減輕機體炎癥損傷,常用于類風濕性關節炎及狼瘡性腎炎的治療[5]。但是,來氟米特單一治療療效不甚理想,中西醫結合治療越來越受患者及醫生青睞。根據狼瘡性腎炎臨床特征,可歸屬于“陰陽毒”“蝴蝶斑”等范疇,多由患者過食陽熱之品、外感陽熱火邪,致使熱邪入里,耗氣傷陰,陰精陰血過度損耗而發病[6]。參芪地黃湯具有清熱、益氣養陰、補腎生精之功,故本研究旨在觀察參芪地黃湯聯合來氟米特對氣陰兩虛型狼瘡性腎炎患者的影響,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年2月至2022年2月于三亞市中醫院治療的狼瘡性腎炎患者93例,按照隨機數字表法分為研究組和常規組。研究組47例,男18例,女29例;年齡23～60歲,平均(43.32±2.17)歲;平均病程(2.27±0.51)年。常規組46例,男18例,女28例;年齡25～59歲,平均(43.51±2.35)歲;平均病程(2.35±0.57)年。研究組及常規組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。三亞市中醫院醫學倫理委員會審核批準本研究。病例納入標準:符合狼瘡性腎炎西醫診斷標準[7];辨證為氣陰兩虛證[8];年齡20～60歲;系統性紅斑狼瘡疾病活動評分(SLEDAI)5～14分;近1個月未進行相關治療者;家屬及患者簽署知情同意書。排除標準:對本研究所用藥物過敏者;合并器官功能不全及免疫系統疾病者;伴有凝血功能異常、嚴重感染、內分泌系統疾病、腫瘤者;合并狼瘡性腦病以及腎功能不全者;精神障礙者;近1個月內進行激素、免疫抑制劑治療者;哺乳期或妊娠期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 常規組:常規對癥治療同時給予患者來氟米特治療。給予降血壓、降血糖、調節血脂、抗感染、抗凝等基礎治療,來氟米特片(國藥準字H20000550,規格10 mg)口服,每日1次,每次20 mg,連續治療3個月。囑患者保持積極心態,適量運動,避免勞累,戒煙酒,清淡飲食。

1.2.2 研究組:在常規組治療基礎上予患者服用參芪地黃湯。方藥組成:丹參、制首烏、菟絲子、澤瀉、黨參、茯苓各15 g,玉米須、生黃芪各30 g,川芎、熟地黃、山萸肉各10 g,淮山藥12 g,丹皮8 g。將以上藥物加水煎煮至200 ml,分早、晚飯后2次服用。連續治療3個月。

1.3 觀察指標 ①腎損傷標志物:治療前、后抽取患者空腹靜脈血5 ml,采用酶聯免疫吸附法檢測中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、可溶性血栓調節蛋白(sTM)、富亮氨酸α-2糖蛋白-1(LRG1)、可溶性腫瘤壞死因子Ⅰ型受體(sTNF-RⅠ)、Rho激酶2(ROCK2)、補體因子H(CFH)水平;檢測免疫球蛋白結合蛋白1(IGBP1)水平,檢測方式為蛋白質免疫印跡法。采用酶標儀檢測患者腎損傷分子1抗體(KIM-1)水平;采用全自動干式生化分析儀檢測兩組患者24 h尿蛋白定量(24 hUPE)、補體C3水平。②免疫指標:采用流式細胞儀檢測兩組患者Th17/Treg細胞比例。③系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分(SLEDAI):采用SLEDAI評分評價患者治療前后的疾病活動度。若出現癲癇、脈管炎、視覺障礙、精神癥狀、狼瘡性頭痛發作、腦血管意外、腦器質性病變、腦神經病變,每項計8分;血尿、關節炎、白細胞尿、肌炎、管型尿、蛋白尿發作,每項計4分;脫發、新發皮疹、口腔或鼻咽部黏膜潰瘍、胸膜炎,每項計2分;發熱、WBC減少、PLT減少,每項計1分。病情穩定:0～4分;輕度活動:5～9分;中度活動:10～14分;重度活動:15分以上。④生活質量:治療前、后給予患者健康調查簡表(SF-36)評價,該量表評價活力、社會功能、總體健康、軀體疼痛、精神健康等8項,每項100分,評分與生活質量呈正相關。

1.4 療效標準 完全緩解:患者臨床癥狀完全消失,SLEDAI評分≤4分,24 hUPE<0.15 g,實驗室指標、腎功能正常;顯效:患者SLEDAI評分5～9分,臨床癥狀基本消失,24 hUPE<1.0 g,實驗室指標明顯改善,腎功能基本正常;有效:患者SLEDAI評分較治療前下降,臨床癥狀明顯好轉,24 hUPE 1.0～2.0 g,實驗室指標改善,腎功能改善;無效:未達到上述標準[6]。總有效率=[(完全緩解+顯效+有效)例數/總例數]×100%。

1.5 統計學方法 本研究所有數據均采用SPSS 23.0軟件進行分析。血液指標、SLEDAI、SF-36評分等計量資料以均數±標準差形式表示,采用t檢驗;計數資料以[例(%)]表示,采用秩和檢驗;P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB1水平比較 見表1。治療后,兩組LRG1、IGBP1、HMGB1水平較治療前降低,sTNF-RⅠ水平較治療前升高(均P<0.05);研究組IGBP1、LRG1、HMGB1水平低于常規組,sTNF-RⅠ水平高于常規組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB1水平比較

2.2 兩組治療前后ROCK2、Th17/Treg、補體C3、CFH水平比較 見表2。治療后,兩組ROCK2、Th17/Treg較治療前降低,補體C3、CFH水平較治療前升高(均P<0.05);研究組ROCK2、Th17/Treg水平低于常規組,補體C3、CFH水平高于常規組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后ROCK2、Th17/Treg、補體C3、CFH水平比較

2.3 兩組治療前后NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平比較 見表3。治療后,兩組NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平較治療前降低(均P<0.05);研究組NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平低于常規組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后NGAL、24 hUPE、KIM-1、sTM水平比較

2.4 兩組治療前后SLEDAI、SF-36評分比較 見表4。治療后,兩組SLEDAI評分較治療前降低,SF-36評分較治療前升高(均P<0.05);研究組SLEDAI評分低于常規組,SF-36評分高于常規組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后SLEDAI、SF-36評分比較(分)

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。研究組患者總有效率高于常規組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

狼瘡性腎炎是由藥物、雌激素、陽光或紫外線的照射、免疫異常、病毒感染、情緒刺激、生活環境、遺傳等多因素所致的自身免疫性疾病[8-9]。免疫復合物病變是狼瘡性腎炎基本發病機制,當機體免疫細胞凋亡,可影響患者細胞清除系統功能,游離核小體、自身抗體蓄積于體內,腎臟沉積大量免疫復合物,并進一步激發補體級聯反應,促進腎小球細胞增殖以及活化,釋放炎性因子,損傷局部組織細胞,誘發腎臟疾病[10-13];當機體免疫應答紊亂,沉積免疫復合物可導致內皮下、基膜、血管壁病變,增加毛細血管通透性及血管內凝血,加重腎損傷[14-15];另外,遺傳因素及病毒感染因素可導致DNA抗原暴露,破壞免疫屏障功能,誘發狼瘡性腎炎;當患者存在表觀遺傳異常,其可調控機體免疫力、自身抗體,誘發狼瘡性腎炎或加重狼瘡性腎炎病情[16-17]。來氟米特是免疫抑制劑,可抑制樹突細胞分化及NF-κB通路活化,阻礙淋巴細胞增殖,阻斷信號傳遞,抑制機體體液免疫及細胞免疫異常反應,也可抑制炎癥細胞因子表達,從而緩解狼瘡性腎炎癥狀[18]。

根據狼瘡性腎炎臨床特征,可歸屬于中醫“陰陽毒”“蝴蝶斑”等范疇,多由患者外感陽熱火邪、過食陽熱之品所致,熱邪入里,耗氣傷陰,陰精陰血過度損耗,導致氣陰兩虛,誘發腎損傷,癥見少氣無力、面色無華、浮腫;氣虛者無以生津,影響津液輸布;熱毒熾盛,可迫血妄行,血液溢于脈外,熱甚陰液損耗,致使血液黏稠,加上氣虛無以推動血行,臟器難以滋養而發病[19]。參芪地黃湯源自《雜病源流犀燭》,由六味地黃丸化裁而來,其中生黃芪補氣養陰,菟絲子補腎益精、清熱滋陰,共為君藥;玉米須瀉熱通淋,黨參補中益氣、養血生津,為臣;川芎行氣開郁、活血,丹參養血清心、活血調經,制首烏補腎益氣、養血,茯苓利水消腫,丹皮清熱涼血、活血,淮山藥益氣養陰、益腎固精,山萸肉益腎生津,熟地黃益精填髓、滋陰養血,同為佐藥;澤瀉滲濕利水、清熱,為使藥。諸藥合用,共達清熱通淋、補腎生津、益氣養陰之功。丹參中含有豐富的丹參素,可改善血液黏稠度,改善微循環,減輕炎癥反應[20]。制首烏有效成分具有調節免疫、抗炎、保護腎臟的作用[21]。

sTNF-RⅠ為抗炎因子,可結合腫瘤壞死因子,抑制機體炎癥反應[22-23]。機體發生炎癥反應時,LRG1呈高表達狀態;IGBP1是一種磷蛋白,可改變T細胞的表型和功能,調節細胞的增殖、分化,在狼瘡性腎炎中呈高表達;HMGB1是核DNA結合蛋白,可刺激炎癥細胞,調節腎小球細胞增殖,加重狼瘡性腎炎病情[24-25]。本研究結果表明,研究組LRG1、IGBP1、HMGB1水平較常規組明顯降低,sTNF-RⅠ水平較常規組升高,說明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯合來氟米特治療,可抑制機體炎癥反應。Th17為輔助性T細胞,可分泌促炎細胞因子,Treg為調節性T細胞,狼瘡性腎炎患者可導致Th17/Treg失衡。ROCK2與腎臟沉積自身免疫性抗原-抗體復合物有關,補體C3、CFH也與狼瘡性腎炎密切相關,在補體參與下,可引起炎癥損傷及組織壞死[26-27]。研究組患者ROCK2水平、Th17/Treg較常規組明顯降低,補體C3、CFH水平較常規組明顯升高,說明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯合來氟米特治療,可調節Th17/Treg細胞平衡,改善機體免疫狀態。sTM與腎臟組織病變程度呈正相關;24 hUPE、KIM-1、NGAL是反映腎功能受損的重要指標[28-30]。研究組患者24 hUPE、KIM-1、NGAL、sTM水平較常規組明顯降低,說明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯合來氟米特治療,可減少腎損傷,改善腎功能。研究組患者SLEDAI評分較常規組明顯降低,SF-36評分較常規組明顯升高,且總有效率高于常規組,說明給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯合來氟米特治療,可改善狼瘡性腎炎活動性,提升患者生活質量及臨床療效。

綜上所述,給予狼瘡性腎炎患者參芪地黃湯聯合來氟米特治療,可降低患者LRG1、sTNF-RⅠ、IGBP1、HMGB水平,抑制機體炎癥,調節Th17/Treg細胞平衡,提升補體C3、CFH,改善機體免疫狀態,降低KIM-1、NGAL、sTM含量,改善腎功能及狼瘡性腎炎活動性,提升患者生活質量及臨床療效。