投杯湯治療支氣管哮喘療效及對患者氣道重塑和氣道炎癥的影響

王 偉,馬麗華,鞠 上

(1.中國中醫科學院廣安門醫院南區,北京 102600;2.北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100061)

支氣管哮喘是一種以肥大細胞、嗜酸性粒細胞浸潤、T-輔助細胞激活、慢性氣道炎癥以及可逆性氣道重塑為主要臨床特征的疾病[1]。哮喘急性發作時患者可于短時間內出現呼吸困難、氣道痙攣甚至窒息,部分患者甚至出現心力衰竭[2-3]。糖皮質激素(Inhaled corticosteroid,ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)是當前中重度哮喘患者首選控制藥物,對哮喘患者肺功能改善、抑制炎癥反應、癥狀控制等均具有明顯作用[4-5]。近年聯合使用ICS/LABA已成為哮喘主要治療手段,沙美特羅替卡松粉由以上二者復合而成,吸入后可直接作用病變部位[6],但因哮喘具有反復發作特點,其病死率以及急診住院率未見明顯改善。因此,探索哮喘根治性療法依然是重大難題。中醫認為外邪所致機體痰飲留滯是哮喘主要誘因,其病機以脾肺為核心[7]。脾為哮病之標臟,肺哮病之本臟,治療上常以宣通肺氣、脾氣營衛調和為主[8]。投杯湯是我科多年臨床驗方,本方由麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、桂枝、生姜、甘草等多味中藥材組成,具有止咳平喘、化痰平咳、補中益氣之功效。氣道重塑是一種受炎癥影響的復雜現象,也是哮喘反復發作病情進展的必然結果。同時患者因氣道炎癥反應,使氣道阻力增加,進一步誘發更為嚴重的支氣管哮喘[5]。因此,對氣道重塑、氣道炎癥進行監測可有效控制支氣管哮喘癥狀,控制病情進展。故本研究通過觀察投杯湯聯合美特羅替卡松粉吸入劑治療脾肺兩虛型哮喘的效果及對氣道重塑和氣道炎癥的影響,以期為哮喘的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月中國中醫科學院廣安門醫院南區收治的180例支氣管哮喘患者,隨機分為研究組和對照組,各90例。研究組男52例,女38例;平均年齡(47.28±2.74)歲;平均病程(3.64±0.6)年;病情輕度53例,中度37例。對照組男49例,女41例;平均年齡(48.55±3.90)歲;平均病程(3.51±0.8)年;病情輕度49例,中度41例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(均P>0.05)。患者及家屬對本研究知情同意,本研究經中國中醫科學院廣安門醫院南區醫院倫理委員會批準。西醫診斷標準參照《支氣管哮喘防治指南(2016版)》制訂[9]。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]肺脾氣虛證辨證標準,主癥包括納呆、困倦疲乏、易感冒、便溏、喘息、胸悶氣短;次癥包括胃脘痞滿、面色無華、脈細、自汗、舌體胖大、舌淡苔薄白。病例納入標準:①符合上述診斷標準;②年齡18～65歲;③病程<6年;④2周內未使用抗過敏、β2受體激動劑、糖皮質激素等藥物。排除標準:①急性發作期哮喘;②合并哮喘以外的原發性肺部疾病者;③合并心血管、肝腎嚴重疾病者;④合并免疫系統疾病者;⑤依從性較差者;⑥合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予水電解質平衡調節、吸氧、祛痰等對癥支持治療,同時予沙美特羅替卡松粉吸入劑(國藥準字H20150324)治療,1吸/次,1次/d。連續治療3個月。

1.2.2 研究組:在對照組基礎上予投杯湯治療。投杯湯組成:麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、半夏、桂枝各9 g,細辛、生姜各6 g,甘草3 g。上藥加水煎至300 ml,分早晚溫服,150 ml/次。連續治療3個月。

1.3 觀察指標 肺功能指標:通過捷斯特肺功能儀對用力呼氣肺活量(Forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和最大呼氣峰流速(Peak expiratory flow,PEF)、最大呼氣中期流速(Maximum middle expiratory flow rate,MMF)進行檢測。哮喘控制水平:采用哮喘控制測試表(Asthma Control Test,ACT)評分對哮喘控制水平進行評估,25分為完全控制,20～24分為良好控制,<20分為未控制。氣道重塑情況:通過放射免疫分析法檢測哮喘相關因子人基質金屬蛋白酶組織抑制因子1(Human tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1)、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。通過CT監測治療前后管壁面積(Wall area,WA)和管腔面積(Luminal area,LA)。中醫癥候積分:于治療前后對中醫癥候嚴重程度進行量化評分,主要包括咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰4項,評分越高癥狀越重。氣道炎癥:通過全自動細胞分析儀檢測外周血嗜酸性粒細胞(Eosinophil count,EOS)計數,應用ELISA法檢測血清白介素-6(Interleukin,IL-6)、白介素-8(Interleukin,IL-8)、免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)水平。不良反應情況:包括心悸、頭暈、頭痛、惡心、嗜睡等。隨訪:分別于治療后6、12個月對兩組患者進行隨訪,比較兩組患者ACT評分、復發例數和發作次數。

1.4 療效標準 根據《支氣管哮喘防治指南》[11]評估臨床療效。臨床控制:偶有發作緩解,無須用藥或癥狀完全消失,且FEV1值增加35%以上;顯效:癥狀明顯減輕,FEV1增加25%～35%;好轉:癥狀緩解,FEV1值增加15%～24%;無效:FEV1或者癥狀無改善,甚至加重。總有效率=(臨床控制+顯效+好轉)例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法 本研究以SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以[例(%)]表示,比較采用卡方檢驗;計量資料以均數±標準差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。研究組總有效率為95.56%,對照組總有效率為83.33%,研究組高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較 見表2。治療前兩組肺功能指標FVC、FEV1、PEF、MMF比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組肺功能指標FVC、FEV1、PEF、MMF升高,且研究組高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后肺功能指標比較

2.3 兩組治療前后中醫癥候積分、ACT評分比較 見表3。治療前,兩組咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰中醫癥候積分和ACT評分比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰中醫癥候積分降低,ACT評分升高(均P<0.05);治療后研究組上述中醫癥候積分低于對照組,ACT評分高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫癥候積分、ACT評分比較(分)

2.4 兩組治療前后氣道重塑指標比較 見表4。治療前,兩組氣道重塑指標TIMP-1、VEGF、LA、WA比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組TIMP-1、VEGF、WA降低,LA升高(均P<0.05);治療后研究組TIMP-1、VEGF、WA低于對照組,LA高于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后氣道重塑指標比較

2.5 兩組治療前后氣道炎癥因子水平比較 見表5。治療前兩組氣道炎癥因子IL-6、IL-8、IgE、EOS水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組IL-6、IL-8、IgE、EOS水平降低,且研究組低于對照組(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后氣道炎癥因子水平比較

2.6 兩組不良反應發生情況比較 見表6。研究組不良反應總發生率為10.00%,對照組不良反應總發生率為13.33%,兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表6 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

2.7 兩組隨訪情況比較 見表7。治療后6、12個月,研究組ACT評分高于對照組(均P<0.05);與治療后6個月比較,兩組治療后12個月ACT評分降低(均P<0.05)。治療后6、12個月,觀察組復發例數少于對照組(P<0.05)。治療后6個月,研究組發作≤1次和≥2次患者例數低于對照組(均P<0.05),治療后12個月,研究組發作≥2次患者例數低于對照組(P<0.05)。

表7 兩組隨訪情況比較

3 討 論

支氣管哮喘是由T淋巴細胞介導的變態反應導致的氣道炎癥性疾病,具有隨生活習慣和環境變化而變化的特點,發病率在全球呈逐漸增長趨勢[12]。因其未有明確發病機制,現階段尚無有效根治手段,僅以免疫調節、吸氧、止咳化痰等常規治療對癥緩解患者癥狀[13]。沙美特羅替卡松粉吸入劑可舒張血管,抑制中性粒細胞的激活,降低氣道高反應性,另外也可通過控制炎癥基因表達抑制炎癥細胞活化以及炎癥因子生成,實現較強的抗炎和局部抗過敏作用,可有效預防氣道重塑[14]。目前西藥治療支氣管哮喘雖可有效抗炎、減輕氣道高反應性,但藥物作用時間偏短。患者病情反復發作導致機體內大量平滑肌細胞以及細胞外基質被激活,氣道內皮組織受損,進而出現氣道狹窄,氣道高反應性被誘發,引起氣道重塑,治療難度進一步提升,可見探索更為有效的治療和監測疾病預后的方法尤為重要。

中醫學五行學說中脾屬土,肺屬金,脾肺屬母子關系,土生金,肺氣充足與否,宣發肅降功能是否正常,與脾運化功能顯著相關[15-16]。《黃帝內經》有言:“邪之所湊,其氣必虛”,肺病喘促之發病,固然有外邪的因素,但內因還是肺氣虧虛,正氣不足,虛則補其母,補脾土以生肺金[17]。投杯湯以麻黃、杏仁為君,麻黃以宣肺定喘為主,杏仁以降氣止咳為要,二藥配伍,一宣一降,宣降合法,肺氣通調,止咳平喘益彰,紫菀、款冬花、半夏、細辛、降氣化痰止咳為臣藥,桂枝、生姜一方面佐臣藥化痰降逆止咳,另一方面溫中和胃,培土生金,甘草調和諸藥為使。諸藥合用可標本兼顧,共奏補脾益肺、培土生金之功效。本研究結果顯示,投杯湯輔助西藥治療患者總有效率顯著高于純西藥治療患者,且肺功能指標也顯著高于單純西醫治療患者,而中醫癥候積分低于單純西醫組治療患者,可見投杯湯與西藥沙美特羅替卡松粉吸入劑聯合治療支氣管哮喘可有效改善患者哮鳴音、喘息、咳嗽、咳痰的中醫癥候,提高肺脾兩虛型哮喘患者治療總有效率,恢復肺功能,減輕癥狀。現代藥理學也表明,投杯湯中各味中藥可有效實現減輕喘息、緩解咳嗽、促進排痰、抑制感染等作用[18-19]。

由于支氣管哮喘易反復發作,且無法根治,導致氣道持續炎癥狀態,氣道平滑肌增生而發生重塑。氣道重塑可以改變氣道結構,并可能逐漸導致固定氣道阻塞。對于哮喘患者,固定氣流限制具有不可治愈的特征,最終導致不良后果。TIMP-1、VEGF、WA、LA是反映氣道情況的重要指標。研究發現,氣道上皮細胞損傷后會釋放VEGF、MMP-1,促進細胞增殖,導致氣道重塑。氣道壁面積顯著增大,氣道管腔面積顯著減小是哮喘患者氣道的重要表現[20]。本研究發現,研究組TIMP-1、VEGF、WA在治療后較對照組偏低,LA偏高。表明投杯湯對患者支氣管氣道重塑進程具有延緩作用,可明顯改善患者通氣狀況。現代藥理學研究也表明,麻黃、款冬花、細辛等中藥有效成分能夠抑制氣道重塑和氣管平滑肌細胞增殖[21-23]。因此推測投杯湯可能通過抑制氣管平滑肌細胞增殖,降低TIMP-1、VEGF水平,緩解氣道重塑,減少氣道阻力。

氣道炎癥與支氣管哮喘發生發展密切相關,哮喘炎癥增加的特征是氣道嗜酸性粒細胞增多和輔助性T細胞2細胞因子升高,如IL-6、IL-8等,而IgE對機體Ⅰ型變態反應以及支氣管哮喘發生重要物質具有介導作用,嗜堿性粒細胞受體與其結合產生多種炎癥介質[24]。有研究發現,抑制IL-6、IL-8表達,可影響氣道上皮細胞的自噬和凋亡[25]。本研究結果顯示,兩組治療后IL-6、IL-8、IgE、EOS均較治療前顯著降低,且以上炎癥相關因子在治療后顯著低于對照組,進一步佐證投杯湯可降低機體炎癥水平,這可能與方劑中各味中藥的現代藥理作用有關,麻黃、杏仁可減輕氣道損傷,有效降低炎癥反應,紫菀、款冬花有效成分對氣管平滑肌痙攣有明顯的解痙作用,還能夠增強免疫力,降低炎癥反應。半夏、細辛可提高機體免疫和新陳代謝功能,同時具有抑菌抗炎鎮痛等作用。桂枝、生姜可擴張血管,解熱鎮痛,抗菌、抗敏、消炎[26]。可見投杯湯中各中藥符合現代中藥藥理學對癥治療的特性,方劑可從整體出發有效降低患者炎癥反應,中西醫結合對氣道炎癥反應達到更好的控制效果。

綜上所述,投杯湯聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療肺脾兩虛型支氣管哮喘患者可顯著改善肺功能和通氣情況,并降低氣道炎癥。