藤龍補中湯聯合化療治療晚期結直腸癌療效研究

鄭佳露,鄭金洲,顧 賢

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科,上海 200032)

結直腸癌屬于較常見的一種惡性腫瘤,早期癥狀不明顯,故確診時大多已發展至中晚期,往往已錯過最佳手術治療時機[1]。化療是治療該病的主要手段,但化療的不良反應會隨著治療時長和劑量而增加,癌因性疲乏狀態也隨之加重,導致患者難以耐受化療療程,治療效率降低。有關研究顯示,晚期結腸癌患者化療后,復發或轉移的幾率仍較高,5年生存率未見明顯提高[2]。因此,如何降低化療的不良反應,改善癌因性疲乏狀態,提升患者化療耐受性,一直是臨床十分關注的課題。近年來,中醫藥在腫瘤治療中發揮了雙向調節的獨特優勢。中醫認為,脾虛證是晚期結直腸癌的主要證型,脾虛日久、水停痰飲、痰凝成瘀,應以健脾、利濕、解毒為治則[3]。藤龍補中湯劑是龍華醫院的院內制劑,本研究旨在探討藤龍補中湯劑聯合化療對晚期結直腸癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海中醫藥大學附屬龍華醫院2018年9月至2022年9月收治的晚期結直腸癌患者100例,納入患者TNM分期為Ⅳ期,按隨機數字表法分為對照組和中藥組,每組50例。對照組男27例,女23例;年齡51～75歲,平均(65.73±8.46)歲;直腸癌21例,結腸癌29例;中藥組男26例,女24例;年齡50～73歲,平均(64.47±8.23)歲;直腸癌19例,結腸癌31例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。納入患者及其家屬對本試驗充分知情,并自愿簽訂書面知情同意書。西醫診斷標準:參照《中國結直腸癌診療規范》[4]制訂結直腸癌診斷標準。中醫診斷標準:參照《中醫肛腸科常見病診療指南》[5]脾虛瘀毒證辨證標準,主癥:腹脹,腹痛,疲乏,便血;次癥:腹瀉或便秘,惡心嘔吐,少食納呆,腹部腫塊;舌淡紫,舌邊呈齒輪狀或有瘀斑,脈細澀或細弦。病例納入標準:①符合結直腸癌脾虛瘀毒證診斷標準,并經手術探查或影像學、組織病理學確診;②TNM分期為Ⅳ期;③年齡50～75歲;④預計生存時間≥3個月;⑤意識清楚,依從性好;⑥卡氏功能評分(Karnofsky,KPS)70～90分。排除標準:①近3個月內接受過同類型治療方案或對本研究藥物成分過敏者;②合并其他系統惡性腫瘤者;③合并肝、肺等遠端轉移者;④伴消化道急性梗阻、出血者;⑤合并急性嚴重感染者;⑥重要臟器功能障礙者;⑦妊娠期或哺乳期者;⑧精神異常者。脫落標準:①病情進展,繼發嚴重感染、出血、功能衰竭等;②無法耐受治療,依從性較差,放棄治療者;③突發急性并發癥,無法繼續治療或死亡者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予以XELOX方案治療。將130 mg/m2奧沙利鉑(國藥準字H20000337)加入至250 ml的5%葡萄糖溶液中,靜滴2 h;并口服卡倍他濱片(國藥準字H20073023),早、晚餐后30 min口服,每次劑量為1000 mg/m2,連續治療14 d,然后停用7 d,以此為1個化療周期,共治療3個周期。

1.2.2 中藥組:在化療基礎上予以藤龍補中湯治療。藤龍補中湯組成:藤梨根、半枝蓮、薏苡仁各30 g,蛇莓、龍葵、茯苓、白術、槲寄生各15 g;隨癥加減:惡心嘔吐者加姜半夏9 g;便秘者加熟地黃15 g;腹瀉者加芡實15 g;腹痛者加延胡索15 g;乏力者加黨參15 g;食欲不振者加山楂9 g,雞內金12 g;腹脹者加陳皮9 g;腸鳴者加防風6 g;手足綜合征者加地膚子15 g;口腔黏膜炎者加蘆根15 g;血小板降低者加花生衣9 g;白細胞減少者加雞血藤15 g;防治外周神經毒性加天麻15 g;貧血者加炒白芍15 g;以水分煎2次,合并煎液200 ml,早晚分服,每次100 ml,與化療配合全程使用。

1.3 觀察指標 ①中醫癥候積分:參照相關文獻評估兩組患者治療前后中醫癥候積分,采取4級評分法,將主癥腹痛腹脹、乏力、便血3項,按癥候輕重計為0～6分;次癥:腹瀉或便秘、惡心嘔吐、少食納呆、腹部腫塊4項,按癥候輕重計為0～3分;總分為0～30分,分值越高,代表癥候越嚴重[6]。②KPS、簡明疲乏量表(Brief Fatigue Inventory,BFI)評分:采用KPS量表對患者生存質量進行評分,采取5級評分法,總分100分,≥70分為生活可自理,<60分者多數難耐受化療等治療;分值越低,代表健康狀態越差[7]。采用BFI對患者癌因性疲乏狀態進行評價,采用0～10分的11級計分方式,0分為無疲憊,1～3分為輕度疲憊,4～6分為重度疲憊,7～9分為重度疲憊,10分為極度疲憊,共9個條目,合計總分除以條目數,算出BFI評分,分值越高,代表疲憊感越重[8]。③炎性因子:收集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血8 ml,離心分離出血清,采用全自動生化分析儀以酶聯免疫吸附法對血清超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-2(Interleukin-2,IL-2)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)進行檢測。④腫瘤標志物:采用全自動免疫分析儀以酶聯免疫吸附法對腫瘤標志物癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)、糖類抗原CA72-4(Carbohydrate antigen72-4,CA72-4)進行檢測。⑤T細胞亞群:通過對血液標本進行常規抗凝、淋巴細胞分離液處理后,將外周血單核細胞液篩出,采用流式細胞儀對T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+進行檢測。以上操作均按試劑盒上說明書規范進行。⑥化療不良反應:主要不良反應包括胃腸道反應、外周神經毒性、骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎功能損害等,按程度輕重分為Ⅰ-Ⅳ級,級別越高,代表不良反應越重[9]。

1.4 療效標準 以實體瘤療效標準進行評定[10]。完全緩解(CR):完全消除瘤體,維持時長≥1個月;部分緩解(PR):縮小瘤體體積≥50%,且維持時長≥1個月;穩定(SD):瘤體體積增大≤25%,或縮小<50%,且維持時長≥1個月;進展(PD):瘤體體積增大>25%。總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。以[例(%)]表示計數資料,比較采用卡方檢驗;等級資料比較采用Z檢驗;以均數±標準差表示計量資料,比較采用t檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫癥候積分比較 見表1。與治療前比較,中藥組治療后中醫癥候主癥積分、次癥積分、總積分下降,且治療后中藥組以上積分低于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后KPS、BFI評分比較 見表2。與治療前比較,中藥組治療后KPS評分明顯升高,BFI評分明顯降低(均P<0.05);且治療后中藥組KPS評分高于對照組,BFI評分低于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后KPS、BFI評分比較(分)

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表3。與治療前比較,中藥組治療后hs-CRP、TNF-α水平明顯降低,IL-2、IL-4水平明顯升高(均P<0.05);且治療后中藥組hs-CRP、TNF-α水平低于對照組,IL-2、IL-4水平高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 見表4。與治療前比較,中藥組治療后腫瘤標志物CEA、CA199、CA72-4水平明顯下降(均P<0.05);且治療后中藥組以上指標低于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.5 兩組治療前后T細胞亞群比較 見表5。與治療前比較,中藥組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高,CD8+顯著降低(均P<0.05);治療后中藥組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后T細胞亞群比較

2.6 兩組治療期間不良反應發生情況比較 見表6。治療期間所有患者胃腸道反應、外周神經毒性、骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎功能損害等不良反應分度均為Ⅰ-Ⅳ度,兩組以上不良反應比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組治療期間不良反應發生情況比較(例)

2.7 兩組臨床療效比較 見表7。兩組均無脫落病例,中藥組總有效率和疾病控制率顯著高于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05)。

表7 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

結直腸癌早期癥狀不典型,故通常患者確診時已至中晚期,已錯失最佳手術時機,故臨床治療多應用化療治療,但化療藥物在殺傷癌細胞的同時會損傷造血細胞、免疫細胞、神經細胞等正常細胞,還破壞腸道菌群生理平衡,造成腸道菌群失調,誘發腸道炎癥反應。因此,化療常見的不良反應有骨髓抑制、周圍神經毒性、多種血細胞含量減少、免疫功能降低、胃腸道反應、肝腎損害等[11]。相關研究表明,腸道菌群與機體免疫間存在密切的關系,一旦腸道菌群穩態被破壞,其就無法與分泌型免疫球蛋白A共同構建腸道免疫屏障,導致病原體容易侵入腸道,引發炎癥反應,降低機體免疫功能[12]。現代研究發現,腸道菌群失調與脾虛證密切相關[13]。中醫認為,結直腸晚期多為脾虛證,化療后可引起腸道菌群失調,加重脾虛證,降低免疫功能,誘發炎癥反應;同時還可加重納差、乏力等癌因性疲乏狀態,患者化療依從性會大大降低,從而整體治療效率也降低。

中醫學將結直腸癌納入“腸風”“腸覃”“臟毒”“腸瘤”等范疇,《內經》中有:“腸覃者,寒氣客于腸外,與衛氣相搏,氣不得營”;還有《靈樞·刺節真邪》云:“有所結,氣歸之,衛氣留之,不得復反,津液久留,合而為腸瘤”,指出腸瘤、腸覃可因衛氣不營、邪氣侵襲所致[14]。中醫認為,結直腸癌的發病與情志內傷和飲食不節密切相關,且正氣不足,素體虧虛,外邪入體,凝滯邪毒于大腸脈絡,久蘊而發病[15]。《醫宗金鑒·積聚》記載:“屢攻屢補,以平為期”,指出病腸中積聚者,腹內結塊,病在血分;脾主氣血生化,因此,此病以脾虛為本,脾虛則水化不利,營衛失調,濕氣聚于中焦,凝而成痰飲,瘀血滯于經絡不去,日久成癌毒,故應以健脾利濕、解毒祛瘀為治則[16]。

本研究結果顯示,中藥組在常規化療基礎上加用藤龍補中湯,治療后中醫癥候積分、KPS評分、BFI評分、腫瘤標志物水平均較治療前明顯改善,且改善程度皆顯著優于對照組;中藥組不良反應分級明顯低于對照組;治療結束后,中藥組療效總有效率和疾病控制率均明顯高于對照組;提示藤龍補中湯可協同化療增效,通過降低化療不良反應,減輕癌因性疲乏狀態,改善機體功能和相關癥候。藤龍補中湯中的藤梨根,可清熱解毒、祛風除濕;半枝蓮清熱解毒、祛瘀消癥;藥理學實驗研究證實,二者皆有抑制細胞增殖,激發失巢和細胞凋亡,抗血管生成和抑制轉移等作用[17-18]。蛇莓涼血解毒、清熱散結;藥理學實驗研究證實,其具有抑制細胞增殖,激發失巢和細胞凋亡,抑制血管生成和上皮-間質轉化,調節免疫等作用[19];龍葵活血祛瘀、清熱解毒;藥理學實驗研究證實,其具有較強的抗炎作用,還可協同化療增效,誘導自噬和細胞凋亡,抑制細胞增殖和上皮-間質轉化,抗血管生成、抑制轉移[20];茯苓、白術、薏苡仁合用,健脾燥濕、清熱排濁、養血安神;槲寄生善祛風除濕,還可補益肝腎;全方合用,共奏健脾利濕、解毒祛瘀之功。前期實驗研究證實,藤龍補中湯可通過下調Wnt/β-catenin信號轉導通路,抑制結締組織生長因子表達,從而明顯抑制大腸癌轉移;通過抑制細胞周期素D1重組蛋白表達,阻礙大腸癌生長和轉移,誘導癌細胞衰老、凋亡[21-23]。

研究指出,腸癌患者T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平與生存期存在正相關,調節T細胞功能對改善患者生存有積極的意義[24]。因此,臨床常監測T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+變化,作為評估腫瘤患者病情和預后的重要參考指標,通過活化Th1/Th2細胞,促進分泌IL-2、IL-4等細胞因子,調控體液和細胞免疫,發揮溶解和吞噬靶細胞等重要作用[25]。本研究結果顯示,中藥組加用藤龍補中湯后,炎癥因子和T細胞亞群均較治療前明顯改善,且改善程度明顯優于對照組,究其原因,藤龍補中湯重在治本,通過補益脾氣重建胃腸道功能,調控體液和細胞免疫反應,發揮消炎、抗炎和抗腫瘤的作用,也減少化療相應的不良反應;同時通過健脾利濕、解毒祛瘀,協同化療增強滅殺癌細胞之效,兼顧扶正和祛邪之功[26]。

綜上所述,藤龍補中湯劑聯合化療可提升晚期結直腸癌的療效,改善癌因性疲乏癥狀和日常生活能力,降低炎癥因子和腫瘤標志物水平,調節免疫功能,減少化療不良反應。