mPFC-VTA通路在抑郁中的作用機(jī)制

王 棟, 張亞男, 周俊芳, 黃真燦, 李宛儒, 張?bào)阃C述, 王 贊審校

抑郁癥是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的常見(jiàn)精神疾病,極大地影響了人類精神生活,其主要表現(xiàn)為情緒低落、反應(yīng)遲鈍,動(dòng)機(jī)及興趣缺乏,嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)自殺的想法和行為[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年的統(tǒng)計(jì)報(bào)告,全球約有3.5億人患有抑郁癥,其中約有80%未得到有效治療[2]。為此,各個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者從神經(jīng)生物學(xué)、心理以及社會(huì)因素等多個(gè)方面探索抑郁癥發(fā)病的原因,但其具體機(jī)制尚不十分清楚[3]。目前已有研究表明,中腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)多巴胺能通路功能障礙是抑郁癥的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)[4,5]。

大量證據(jù)表明,內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex,mPFC)能夠接受來(lái)自腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)所釋放的多巴胺信號(hào),從而激發(fā)大腦產(chǎn)生積極情緒并做出決定,這條神經(jīng)回路與調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知和記憶等過(guò)程密切相關(guān)[6],而多巴胺水平降低往往會(huì)導(dǎo)致情緒低落、意志行為減退,表現(xiàn)出抑郁。有研究者認(rèn)為,多巴胺水平的下降可能是由于抑郁癥患者mPFC-VTA通路出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能異常所導(dǎo)致[7]。因此,進(jìn)一步探索和分析mPFC-VTA神經(jīng)環(huán)路與抑郁癥之間的內(nèi)在關(guān)系和作用機(jī)制,將有助理解抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制,并為以后抑郁癥的臨床治療提供新的思路。

1 mPFC與VTA的生理學(xué)特征

前額葉皮質(zhì)是大腦皮質(zhì)的一部分,位于前額葉的頂部,是認(rèn)知、決策、社交以及情緒調(diào)節(jié)重要的調(diào)節(jié)中心。mPFC神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要由80%～90%的興奮性錐體神經(jīng)元和10%～20%的抑制性GABA能中間神經(jīng)元組成,這些神經(jīng)元可以通過(guò)不同的神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺等調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)[8]。mPFC是一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu),根據(jù)細(xì)胞類型的差異,前額葉內(nèi)側(cè),包括前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)、縱向間質(zhì)皮質(zhì)(dorsal medial prefrontal cortex,dmPFC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventral medial prefrontal cortex,vmPFC)等區(qū)域[9,10]。這些區(qū)域分別控制大腦的社會(huì)互動(dòng)和情感調(diào)節(jié)、認(rèn)知和決策、社交行為和認(rèn)知等重要功能。

同時(shí),mPFC與其他腦區(qū)的連接非常廣泛,如VTA、海馬體、杏仁核和紋狀體等。它既可以接受來(lái)自伏隔核(nucleus accumbens,NAc)和VTA等腦區(qū)的多巴胺能投射,又可以向外側(cè)韁核(lateral habenular nucleus,LHb)、NAc、紋狀體、丘腦等腦區(qū)傳遞神經(jīng)信號(hào)[11,12]。

腹側(cè)被蓋區(qū)是一個(gè)具有異質(zhì)性的中腦結(jié)構(gòu),其位于中腦的基底部,在動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)處理中起著核心作用[13]。研究發(fā)現(xiàn),VTA神經(jīng)元主要包括多巴胺能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元和谷氨酸(glutamic acid,Glu)能神經(jīng)元,這些神經(jīng)元對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)、記憶和動(dòng)機(jī)等功能至關(guān)重要[14]。同時(shí),這些神經(jīng)元通過(guò)與下丘腦、mPFC和海馬體等多個(gè)腦區(qū)相互連接,形成了復(fù)雜的神經(jīng)回路,在決策、工作記憶和激勵(lì)等神經(jīng)活動(dòng)中起著重要作用[15]。

大量研究表明,mPFC和VTA之間有著密切聯(lián)系,VTA區(qū)一般被認(rèn)為是獎(jiǎng)賞促進(jìn)區(qū)域,由多巴胺能神經(jīng)元組成的VTA通過(guò)突觸連接向mPFC腦區(qū)釋放多巴胺信號(hào),而mPFC對(duì)尋求獎(jiǎng)賞行為進(jìn)行自上而下控制[16]。而mPFC-VTA通路結(jié)構(gòu)和功能的異常改變,則可能會(huì)誘發(fā)抑郁癥的發(fā)生[8,17]。

2 mPFC-VTA通路與抑郁的作用機(jī)制

研究表明,抑郁癥的發(fā)生與遺傳、神經(jīng)生理、生活環(huán)境以及社會(huì)心理等多種因素有關(guān)。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子生物學(xué)、神經(jīng)學(xué)、心理學(xué)等多種學(xué)科和層面對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛而詳細(xì)的研究,提出了單胺神經(jīng)遞質(zhì)理論、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路理論、內(nèi)分泌理論、免疫功能紊亂理論以及神經(jīng)可塑性等多種理論。最近的研究表明,mPFC-VTA神經(jīng)回路的功能障礙可能是引起抑郁的主要原因之一。Nestler等[18]研究發(fā)現(xiàn),由VTA和mPFC組成的多巴胺能通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的釋放,刺激大腦產(chǎn)生積極情緒并做出決定。但是,研究表明長(zhǎng)期的生理和心理過(guò)度應(yīng)激會(huì)引起PFC神經(jīng)活動(dòng)下降并導(dǎo)致不同腦區(qū)神經(jīng)元的功能和結(jié)構(gòu)損傷,進(jìn)而影響mPFC-VTA獎(jiǎng)賞回路中多巴胺的調(diào)節(jié)作用,最終導(dǎo)致不同程度的抑郁癥[19,20]。

mPFC-VTA作為關(guān)鍵的多巴胺通路,它能夠整合來(lái)自許多皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的信息,并將信息匯聚到輸出結(jié)構(gòu)中[21],而這條神經(jīng)通路的結(jié)構(gòu)改變和神經(jīng)元異常活動(dòng)與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān),這條關(guān)鍵的神經(jīng)回路的功能障礙已在各種神經(jīng)和精神疾病中發(fā)現(xiàn),例如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病等多種精神疾病[22]。Xu等[23]通過(guò)功能性磁共振成像在抑郁癥患者中觀察到mPFC神經(jīng)元活性降低并且和VTA的連接功能出現(xiàn)異常。同時(shí),有學(xué)者在經(jīng)歷皮質(zhì)酮或應(yīng)激暴露或腫瘤負(fù)荷的小鼠中發(fā)現(xiàn)mPFC神經(jīng)元的基底和頂端樹(shù)突分支減少,并且功能活性顯著降低[24]。這些研究均表明mPFC-VTA通路的功能和結(jié)構(gòu)損傷對(duì)抑郁癥的發(fā)生至關(guān)重要。

研究顯示,mPFC和VTA之間存在著密切的相互調(diào)控,其通過(guò)Glu、GABA以及多巴胺神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)實(shí)現(xiàn)相互投射(見(jiàn)圖1),從而維持大腦內(nèi)獎(jiǎng)賞回路的平衡[25]。正常情況下,VTA區(qū)域向mPFC投射多巴胺能信號(hào),從而激發(fā)大腦產(chǎn)生積極情緒,而NAc區(qū)域則將GABA神經(jīng)元投射到VTA區(qū)的多巴胺神經(jīng)元,抑制多巴胺的釋放,以維持多巴胺神經(jīng)元的穩(wěn)定性和適應(yīng)性[26]。同時(shí),mPFC將Glu神經(jīng)元投射到NAc區(qū)域,并通過(guò)長(zhǎng)時(shí)程抑制過(guò)程抑制GABA神經(jīng)元的活動(dòng),使得VTA的多巴胺神經(jīng)元能夠正常釋放多巴胺,從而調(diào)節(jié)快樂(lè)感受[27]。但是,當(dāng)mPFC-VTA神經(jīng)通路功能或結(jié)構(gòu)受損時(shí),則會(huì)引起NAc的GABA神經(jīng)元對(duì)VTA區(qū)的抑制增加,導(dǎo)致VTA區(qū)多巴胺的釋放減少,從而引起快感缺失,最終引起抑郁癥的發(fā)生[27,28]。

mPFC將Glu神經(jīng)元投射到NAc,抑制GABA神經(jīng)元活動(dòng)。NAc則可將GABA神經(jīng)元投射到VTA區(qū)的DA神經(jīng)元起到抑制作用。VTA的DA神經(jīng)元?jiǎng)t又通過(guò)釋放DA,激活NAc神經(jīng)元的DA受體,從而調(diào)節(jié)快樂(lè)感受。當(dāng)PFC投射于NAc受損時(shí),NAc的GABA神經(jīng)元對(duì)VTA區(qū)的抑制增加,進(jìn)而導(dǎo)致了VTA區(qū)對(duì)NAc區(qū)DA的釋放受到抑制,從而引起以快感缺失為主要表現(xiàn)的抑郁樣行為。

mPFC-VTA通路也被研究者進(jìn)一步探究其在表觀遺傳和分子水平上改變誘發(fā)抑郁癥的作用機(jī)制。大量研究證明慢性應(yīng)激可以改變mPFC和VTA中某些分子表達(dá),引起神經(jīng)元萎縮和突觸損傷,從而導(dǎo)致抑郁樣行為的發(fā)生。Seo等[29]發(fā)現(xiàn),慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress,CRS)導(dǎo)致小鼠mPFC和VTA中的多功能蛋白p11顯著下調(diào),并伴隨出現(xiàn)抑郁樣行為。而研究者通過(guò)抗抑郁藥治療后,可逆轉(zhuǎn)CRS后的p11下調(diào),同時(shí)改善抑郁樣行為。一項(xiàng)全面的轉(zhuǎn)錄分析研究表明Sdk1是一種敏感特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,在mPFC中過(guò)表達(dá)Sdk1增加了慢性社交挫敗應(yīng)激模型(chronic social defeated stress,CSDS)小鼠的社交性,減少了抑郁樣的癥狀[30]。除此之外,mPFC和VTA中的表觀遺傳修飾在抑郁癥中的發(fā)病機(jī)制中也有報(bào)道。研究表明,抑制mPFC中的組蛋白脫乙酰酶可誘導(dǎo)慢性社交挫敗應(yīng)激小鼠模型的抗抑郁作用。此外,組蛋白去甲基化酶Phf8在mPFC中高度表達(dá),敲除Phf8不會(huì)對(duì)發(fā)育產(chǎn)生影響,但小鼠對(duì)CSDS的恢復(fù)力顯著增加。mPFC中Phf8的特異性缺失導(dǎo)致該區(qū)域5-羥色胺受體的大幅上調(diào)[31]。以上這些研究均表明組蛋白修飾可能是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

神經(jīng)可塑性是神經(jīng)元和突觸之間相互作用的一種機(jī)制,它是大腦通過(guò)調(diào)整和優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)適應(yīng)經(jīng)驗(yàn)變化的能力,是指大腦改變、重組或生長(zhǎng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能力[32]。已有研究表明神經(jīng)可塑性受損在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用,在長(zhǎng)期抑郁狀態(tài)下,mPFC-VTA通路中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過(guò)程會(huì)發(fā)生改變,突觸可塑性受損,出現(xiàn)了長(zhǎng)期的長(zhǎng)時(shí)程抑制表現(xiàn),研究者推測(cè)改變可能與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[33]。其中,研究者發(fā)現(xiàn)谷氨酸能活動(dòng)可誘導(dǎo)mPFC-VTA通路中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性增加,BDNF通過(guò)激活其受體TrkB,以促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng),也促進(jìn)大腦神經(jīng)細(xì)胞突觸的形成和穩(wěn)定,以及促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用(long-term potentiation,LTP),進(jìn)而改善學(xué)習(xí)記憶能力[34～37]。Castrén等[38]發(fā)現(xiàn)BDNF是大腦中神經(jīng)元突觸可塑性的關(guān)鍵介質(zhì),而抑郁癥患者的血清中BDNF水平顯著降低,導(dǎo)致mPFC-VTA通路中的BDNF介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性損傷,而抗抑郁藥物治療則可以提高BDNF水平,緩解抑郁樣癥狀[38,39]。

3 總結(jié)與展望

大腦獎(jiǎng)賞回路中的腹側(cè)被蓋區(qū)由多巴胺、GABA和谷氨酸神經(jīng)元組成,這些神經(jīng)元能夠投射到不同的大腦區(qū)域,包括伏隔核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和杏仁核[5]。其中,VTA-mPFC通路在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。已有的研究通過(guò)分子生物學(xué)、遺傳生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等多種角度和方法初步探討了VTA-mPFC神經(jīng)回路對(duì)于抑郁癥發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制。但是,盡管科學(xué)家已經(jīng)對(duì)抑郁相關(guān)的神經(jīng)回路進(jìn)行了幾十年的研究,這些腦回路的分子多樣性并沒(méi)有完全闡明,其具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索和研究[40]。

病毒介導(dǎo)的基因傳遞工具、轉(zhuǎn)基因小鼠方法的發(fā)展,以及單細(xì)胞RNA測(cè)序等新型檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)發(fā),為深入分析VTA-mPFC等神經(jīng)回路對(duì)于大腦情緒調(diào)節(jié)以及抑郁相關(guān)疾病的發(fā)展提供了新的方向[41]。未來(lái)的研究需采取系統(tǒng)的方法,在生物分子、神經(jīng)回路等層面進(jìn)一步深入探究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,完整地描繪出抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,這對(duì)于揭示抑郁癥的病因并推動(dòng)發(fā)現(xiàn)更有效的臨床治療方法至關(guān)重要。