腦小血管病的診療現狀和研究新進展

徐 運

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所致的一系列臨床、影像和病理綜合征。CSVD是腦卒中、癡呆和死亡的重要危險因素,嚴重危害老年人的生命健康和生活質量。CSVD起病隱匿,缺乏早期的診斷方法及干預措施,明確CSVD目前的研究現狀和未來的發展方向,可以為基礎和臨床研究提供新的思路。本文就CSVD的診療現狀和研究新進展進行綜述。

1 CSVD的診療現狀

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指直徑40～200 μm的腦小穿支動脈、小動脈、毛細血管及小靜脈病變導致的一組臨床、影像和病理綜合征,主要表現為腦白質損傷(white matter lesions,WMLs)、近期的皮質下小梗死、腔隙灶、腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space,EPVS)和腦萎縮[1]。CSVD 臨床起病隱匿,進展緩慢,缺乏特異性癥狀和體征,患者可出現認知功能障礙、步態異常、情緒障礙、尿失禁及生活能力下降等癥狀[2,3]。CSVD急性期病變易發生腔隙性梗死和腦實質出血,占所有癥狀性卒中類型的20%[4,5];慢性期病變表現為低灌注,對相應腦組織造成持續性、進行性損害,包括認知障礙和癡呆、步態異常、運動障礙、尿潴留、情緒異常和人格障礙[6]。根據病理機制的不同,可將CSVD分為:Ⅰ型,小動脈硬化或衰老型,占所有CSVD的80%,與高血壓和年齡相關,其病理表現為纖維素樣壞死、脂質透明變性、小動脈粥樣硬化、微動脈瘤、小動脈節段性結構素亂或解體;Ⅱ型,遺傳性腦淀粉樣CSVD;Ⅲ型,遺傳性CSVD,包括CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遺傳性腦視網膜小血管病;Ⅳ型,炎癥和免疫介導的CSVS;Ⅴ型,靜脈膠原病;Ⅵ型,其他類型的CSVD[7]。本文就CSVD的流行病學、危險因素、診療現狀和研究新進展進行綜述。

1.1 流行病學 目前,全球至少有7億人患有不同形式的CSVD,其發病率是大血管卒中的6～10倍,占卒中病例的25%～30%,癡呆病例的45%,血管性癡呆病例的70%[7]。CSVD發病率無性別、種族和地區差異,但隨年齡增長而增加,流行病學研究顯示,50歲的時候WML發病率只有5%,60歲以上人群中達到80%,90歲時則高達100%[8,9],同樣地,45～50歲時CMBs發病率約為6%,而80～89歲時則增至36%[10]。CADASIL是最常見的遺傳性CSVD,成年人中其患病率約為2～4/100 000[11]。

1.2 危險因素 動脈高血壓是CSVD最重要且可逆的血管危險因素[12],其他常見危險因素包括糖尿病、吸煙、睡眠呼吸暫停、慢性腎臟病、分支動脈粥樣硬化[13];高脂血癥是大血管病的主要危險因素,但由于他汀類藥物的廣泛使用,很難評估高脂血癥對現代人群CSVD發病風險的影響[12,14]。單個基因突變很少引起CSVD,NOTCH3、HTRA1、MT-TL1、GLA、COL4A1/COL4A2、TREX1基因突變被認為與CSVD的發生發展相關,但臨床上極為罕見;此外,中樞神經系統免疫性或感染性疾病也會引起CSVD[12]。

1.3 CSVD的診斷與評估 CSVD的診斷依賴于頭部磁共振掃描,其影像學標志物包括新近的皮質下小梗死、WMH、腔隙、CMBs、擴大的血管周圍間隙和腦萎縮。典型的腔隙病灶在T2加權成像(T2-weighted images,T2WI)或液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列上表現為皮質下白質或深部灰質≤20 mm的液性空腔,周圍伴有膠質細胞增生導致的異常高信號,通常繼發于皮質下小梗死。WML也叫白質疏松或白質高信號,是T2WI或FLAIR上表現出的皮質下點狀、斑片狀或融合的異常高信號,是CSVD最常見的影像學表現。CMBs是一種小面積的局灶性含鐵血黃素沉積,表明之前有血液從受損的小血管外滲,其在磁敏感加權成像或梯度回波序列上表現為直徑3～10 mm的圓形或橢圓形低信號。EPVS是一個圍繞著穿支小動脈或靜脈的充滿腦脊液的異常間隙,其直徑>2 mm,磁共振上表現為直徑2～5 mm的橢圓形、圓形、線狀或管狀病變,通常雙側對稱、邊界清楚,與穿通動脈的行徑相一致。腦萎縮是一種神經元及其之間聯系逐漸喪失的疾病,可導致腦容量減少[15,16],腦容量的減少通?？梢酝ㄟ^CT和MRI來識別,可顯示與腦萎縮密切相關的腦組織變化,CT和MRI均能顯示皮質萎縮,但MRI對某些類型的萎縮更敏感,如核內局灶性萎縮改變[17,18]。

當前,已經發展了許多先進的磁共振技術用于CSVD的診斷:(1)7.0T MRI或彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)可用于檢測腦組織的微結構,有研究顯示,7.0 MRI可以檢測到更細微的CSVD病變,如直徑0.2～2.9 mm微梗死[19]。平均擴散率和各向異性分數是衡量白質微結構的傳統DTI指標,但缺乏特異性,有研究表明,該指標不能很好的區分正常的白質微結構和軸突損傷[20]。細胞外液增多是基于DTI和自由水分析確定的指標,由小血管病變導致的血腦屏障通透性增加所致,與傳統指標相比,能更好的預測CSVD引起的損傷[21]。(2)功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)可用于評估腦血管反應性和腦組織功能活動,是診斷和評估CSVD的有利工具,有研究使用靜息態fMRI評估腦血管反應性,發現WML可通過引起腦血管反應性改變導致功能連接異常而引起認知受損[22]。(3)血管壁成像是一種新興的磁共振技術,由于有50%的CAA患者有血管壁信號增強[23,24],有助于CSVD的診斷分型,但目前關于血管壁成像在CSVD中的研究較少,未來需要更多的演技來探索其在CSVD診斷中的價值。

1.4 CSVD的預防和治療 由于CSVD的發病機制尚不明確,臨床上缺乏有效的防治手段。目前,對CSVD的防治主要根據危險因素概況、生物標志物的類型及CSVD的嚴重程度進行個體化治療。血壓是CSVD最終要的可改變危險因素,一項關于抗高血壓藥物對CSVD的療效的薈萃分析顯示,強化降壓治療的患者WML的進展顯著減少[25],但這些研究沒有評估強化降壓治療對CMBs、擴大的PVS或急性小皮質下梗死的療效;因此,未來仍需進一步的研究探索強化降壓治療對CSVD的防治作用?？寡“逯委熓墙谄べ|下小梗死的有效防治手段,隨機試驗的匯總分析顯示,急性皮質下梗死后單用阿司匹林治療可使卒中復發風險降低30%[25]。對于急性非致殘性卒中,卒中發病24 h內雙聯抗血小板治療相比但用阿司匹林治療可有效降低90 d卒中的復發率[26]。另一項多中心的臨床試驗研究(POINT)發現,對于發病12 h內的短暫性腦缺血或輕型卒中,雙聯抗血小板治療可有效降低90 d卒中的復發率,但卻增加了出血性不良事件的發生率。靜脈溶栓治療是發病4.5 h以內的急性皮質下腦梗死的標準治療,一項對急性皮質下小梗死患者的研究表明,接受靜脈溶栓治療的患者比接受安慰劑的患者有更好的神經預后[27],然而,一項Meta分析顯示,治療前CMBs和WML 的存在使癥狀性ICH的風險增加了>50%,嚴重的WML使癥狀性ICH的風險增加了2.5倍[28],因此,對于磁共振上存在CMBs和WMH的患者,應謹慎使用溶栓治療,根據患者的具體情況進行個體化治療。他汀類降脂治療是腦血管病的有效防治手段,有研究表明,WML患者服用他汀類藥物可降低卒中風險,并延緩WMH進展和認知能力下降[29]。此外,SPARCL研究報道,在CSVD患者和大血管病患者中,每天使用80 mg阿托伐他汀對預防缺血性卒中同樣有效[30],然而,該研究顯示,對于接收大劑量他汀類治療的CSVD患者,顱內出血的風險也相應增加。另有研究顯示,他汀類藥物的使用雖然能有效預防卒中的復發,但卻會增加顱內出血的風險,尤其是在有顱內出血和CAA病史的患者中[31]。因此,臨床上在選用他汀類防治CAA或有顱內出血病史的CSVD患者,應謹慎使用。

2 CSVD研究新進展

神經影像學是目前研究CSVD最重要的手段,CSVD患者典型的影像學表現包括WMH、腔隙性腦梗死、腦微出血、擴大的血管周圍間隙及腦萎縮。研究發現,CSVD部分影像學表現之間有密切的聯系。較重的WMH是腦微出血的獨立危險因素;深部和幕下的微出血體積與腔隙性腦梗死數量呈正相關(r=0.325);而WMH體積較大和擴大的血管周圍間隙較多也是腔隙性腦梗死的危險因素[32,33]。并且,WMH的進展可能是腔隙性腦梗死復發的獨立預測指標。在回顧性研究中,我們按照WMH的進展情況對187例患者進行分組并定量WMH體積,發現存在WMH進展的患者在2年內發生腔隙性腦梗死的風險遠高于WMH無進展組[34]。結合多個影像標志物的總MRI腦小血管病評分(總SVD評分)是臨床評估小血管病總負荷較為方便且常用的方法。總SVD評分項目包括腔隙灶數量≥1個,CMBs數量≥1個,中重度(>10個)基底節區擴大的血管周圍間隙,WMH腦室周圍Fazekas評分≥3分或深部Fazekas評分2～3分。上述項目各計1分,各項相加為總SVD評分,評分≥2分時考慮診斷腦小血管病。并且,總SVD評分可一定程度反應CSVD患者的認知狀態,其與總體認知功能、執行功能和語言功能損害呈負相關[35]。

隨著影像后處理技術的發展,CSVD相關影像標志物不斷完善,本研究團隊利用不同影像序列進行了CSVD的早期診斷和機制探究相關研究。

2.1 基于3D TIWI分析的腦部灰質結構 灰質的結構萎縮和功能減退在CSVD腦功能損傷的早期預警和預后評估中扮演了重要的角色。高分辨率 T1加權渦輪梯度回波序列為無創精細分割腦灰質結構提供了技術基礎,FreeSurfer是目前接受度較高、灰質分割精度較好的處理軟件。研究發現,雙側島葉、右側顳中回、右側前扣帶回、以及右側楔葉的皮質厚度在正常對照組、CSVD不伴認知障礙組、CSVD伴認知障礙組之間呈現遞減;并且右側前扣帶回和右側顳中回的萎縮導致了記憶的受損[36]。在合并認知障礙的2型糖尿病患者中,多個海馬亞區較無認知障礙的2型糖尿病患者和正常對照組萎縮,并且與執行功能、記憶、整體認知功能的減退都存在相關性[37]。隨著分割方法的進步,我們對于幕下灰質結構的變化也進行了探索。在CSVD步態平衡障礙的研究中,借用SUIT工具包對小腦灰質進行分割,發現伴有步態平衡障礙的CSVD患者右側小腦Ⅷa區灰質萎縮,并且萎縮的灰質體積與Tinetti量表評分和執行功能都存在中強相關性[38]。

2.2 血氧水平依賴功能磁共振成像 (blood oxygenation level-dependent,BOLD) BOLD序列可用于描述大腦的活動性和協同性,其常見的分析指標包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)——描述相鄰體素區域時間序列的相似性,低頻波動振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)——描述單個體素的腦活動強度,以及功能連接(functional connectivity,FC)——描述腦區活動的協同性等。本研究團隊利用ReHo指標探究了WMH伴和不伴認知障礙患者的大腦活動和連接模式,結果發現WMH伴認知障礙患者在雙側頂上回和枕上回的ReHo值顯著升高,在左側頂上回/枕上回-額葉間的FC及右側頂上回/枕上回-頂葉間的FC也較認知正常患者顯著升高[39]。體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)體現了大腦半球間功能連接強度,我們發現相較于WMH認知正?；颊?WMH伴認知障礙患者雙側楔葉和距狀回的VMHC顯著降低,而豆狀核/尾狀核的VMHC則顯著升高,且尾狀核的VMHC與總體認知功能和記憶功能呈顯著相關性。此外,本研究團隊也在選取不同的腦區作為種子點后進行了基于種子點的功能連接分析,研究發現糖尿病伴認知障礙患者可出現左側腦島-右側楔前葉及右側腦島-右側額上回FC的顯著下降[40],高WMH負荷人群則表現為默認網絡內功能連接的改變[41],CSVD認知功能障礙患者存在雙側海馬-左側額下回/左側海馬-左側枕中回功能連接的顯著升高[42]。這些fMRI指標的變化提示腦活動強度及協同性的異常可能是CSVD認知障礙潛在的發病機制,可作為早期診斷的標志物。

除了上述基于體素的常見指標,本研究團隊還利用BOLD序列進行腦血管反應性(cerebrovascular reactivity,CVR)相關研究,CVR可反應血管儲備和腦血流調節功能,既往CVR相關研究多基于二氧化碳吸入或屏氣等任務態,本團隊基于0.02～0.04 Hz范圍內的BOLD信號可反應呼吸末CO2水平自然變化的原理,以BOLD序列獲得了CVR圖譜。我們探究了WMH患者的腦血管反應性特征發現,隨著WMH病變嚴重程度的增加,左側枕葉內側回(MOG)的CVR顯著降低[43];與認知正常患者相比,WMH伴認知障礙患者表現為左額葉CVR的顯著降低,且左側額葉的CVR與整體認知功能、執行功能和信息處理速度顯著相關。我們也探討了CVR變化潛在的生物學機制,我們檢測了高血壓人群的血清外泌體、CVR及認知情況,發現高血壓伴認知障礙患者的血清外泌體miRNA-330-3p顯著降低,左內側額上回CVR降低,中介分析進一步發現miRNA-330-3p降低可能通過左內側額上回CVR的降低而引起患者的執行功能障礙[44]。

腦行為是各個功能區相互協調、共同協作的結果,BOLD序列的采集使人們能夠從全腦的角度、以更大的尺度來研究腦功能缺損的機制。腦網絡的功能重構對早期預警和識別CSVD及其相關認知損傷有重要的價值。在CSVD發生發展的過程中,腦部功能網絡呈現出動態重構,代償和損傷并存。

在健康人群中,CSVD風險越高,執行控制網絡(ECN)內以及ECN與默認模式網絡(DMN)間功能連接出現代償性增強;而在CSVD患者中,ECN和DMN的網絡內功能連接穩態的破壞可能預示了早期認知功能損傷[45]。在CSVD高風險的高血壓群體中,不伴認知障礙的高血壓受試者DMN子系統出現分離變化,伴認知障礙的而高血壓受試者DMN各個子系統的功能連接普遍增強,其中背側正中子系統的代償性激活與整體認知功能下降密切相關[46]。并且,背側正中子系統的過度激活隨著WMH的進展可出現進一步強化[41]。這提示,DMN的功能重構可能是CSVD相關認知損傷的早期影像標志物。動態功能連接分析也顯示,伴有認知障礙的WMH群體較不伴認知障礙的WMH群體DMN的中顳子系統更易出現稀疏連接狀態,這種稀疏連接狀態的長停留可能是WMH導致信息處理速度受損的原因[47]。

在老年WMH人群中,通過對功能腦網絡進行圖論分析,研究人員發現WMH伴認知障礙的受試者全腦全局效率顯著下降,以執行網絡和扣帶蓋網絡尤其明顯;其中,額頂葉區域的節點整體效率介導了腦深部WMH對信息處理速度的損害;并且,借助網絡差異性拓撲屬性構建的機器學習模型(支持向量機)可有效識別WMH相關認知障礙的存在(準確率:81%,敏感性:76%,特異性:85%,AUC:0.86)[48]。本研究不僅為CSVD早期識別提供了一類新的功能影像標記物,還提示額頂葉功能腦網絡在CSVD腦功能損傷中扮演了重要的角色。研究發現,認知更差的CSVD患者額頂控制網絡(FPCN)的網絡內和網絡間活動性都出現明顯調制[49],FPCN的功能下調在高認知儲備保護WMH患者認知功能的過程中可能起到了關鍵中介作用[50,51]。步態平衡障礙的CSVD患者額頂葉區域存在過度激活,此過度激活區域對小腦的模塊化功能映射受損;并且,過度激活的額頂葉區域以及其受損映射都與整體認知功能有較強的相關性[38]。

2.3 彌散張量成像 (diffusion tensor imaging,DTI) WMH是CSVD最常見的影像標志物,室周及深部WMH體積均被發現和認知功能有顯著相關性[52]。隨著研究的深入,越來越多的證據證實腦白質微結構的改變遠遠早于宏觀白質損傷的出現,故對CSVD患者微結構的探究為其早期診斷提供了潛在的影像標志物。DTI因其對白質纖維損傷的高敏感性可用于CSVD血管總負荷的評估及結構腦網絡完整性的探究。DTI利用至少6個不同方向的磁共振擴散梯度來測量水分子在白質纖維束中的擴散,可以得到反應白質微結構完整性的彌散指標,包括各向異性分數(fractional anisotropy,FA)和平均彌散率(mean diffusivity,MD)等。本研究團隊基于DTI序列進行了CSVD高危人群及CSVD伴認知障礙患者的白質微結構分析,發現無論是高血壓/糖尿病等高風險人群還是老年WMH患者,亦或是合并多個影像標志物的CSVD患者,都存在白質纖維微結構完整性的下降;損傷累及廣泛的纖維束,包括丘腦放射束、胼胝體束、扣帶束、下額枕束、下縱束等,且這種微結構的損傷程度隨著認知障礙的出現進一步加重[53～56]。同時,損傷纖維束的彌散指標與認知功能顯著相關,如糖尿病患者右側下額枕束及右側上縱束的MD值與患者的語言功能呈顯著負相關[55]。此外,我們團隊利用自動纖維定量技術(automated fiber quantification,AFQ)從纖維束節段的角度探究了CSVD患者的微結構損傷模式,結果顯示CSVD患者呈現廣泛雙側半球間對稱性損傷模式,關鍵纖維束節段的損傷可能是不同認知域功能下降的潛在發病機制,如左側丘腦前幅射的節段與情景記憶和語言功能相關,而右側丘腦前幅射的中間節段則與執行功能顯著相關。AFQ結合基于隨機森林的機器學習方法進一步研究發現,白質纖維束微結構彌散指標可以用于鑒別WMH 伴認知功能障礙的患者,其準確率達 80.49%,證實纖維微結構完整的破壞是CSVD認知功能障礙的早期診斷的影像標志物。除了常見的彌散指標的分析,基于DTI進行的沿血管周圍間隙的擴散函數指標(index of diffusion function along the perivascular space,ALPS-index),即類淋巴指數,也被用于CSVD認知障礙機制的探究。我們發現隨著CSVD患者認知障礙程度的加重,ALPS-index出現顯著下降;在CSVD伴輕度認知功能障礙患者中,ALPS-index與情景記憶呈顯著正相關,并在WMH和認知功能障礙間起中介作用[57]。

DTI序列也可用于腦網絡分析。我們將各個腦區作為節點,腦區間的結構連接作為邊構建結構腦網絡,并分析WMH 伴不伴認知障礙患者間結構網絡的拓撲屬性差異。結果顯示,WMH患者較正常對照組表現為全腦網絡強度、全局效率的減低和特征路徑長度的增加;WMH伴認知障礙患者則進一步出現中央前回、扣帶回和顳內側回腦區局部效率和節點路徑長度的損傷。中介分析發現左側額下回的節點路徑長度介導了室周WMH對記憶損傷的影響[58]。

除了本研究團隊已經使用的分析方法,近期也出現了一些新的彌散磁共振相關標志物。如峰寬骨架化平均擴散率(peak-width skeletonized mean diffusivity,PSMD)、自由水體積分數(free water volume fraction,FW)等。PSMD是在DTI常規彌散參數基礎上發展的一種快速、自動化測量的指標[59],在遺傳性和散發性CSVD患者中,PSMD均被發現和處理速度顯著相關,且相關性優于傳統的CSVD標志物[59]。FW圖譜可用于區分神經元退行性變和神經炎癥等神經元異常相關的細胞外自由水聚集,可以估計水腫和萎縮情況,進而更好的了解潛在的疾病病理變化[60],縱向研究發現FW比CSVD總分更能預測CSVD患者的認知下降[61]。

3 展 望

CSVD在老年人群中發病率極高,是卒中和癡呆的重要危險因素,嚴重危害老年人的生活質量和生命健康。目前的研究已經明確了CSVD相關的危險因素,但其發病機制尚不明確,缺乏早期的診療手段。隨著DTI、功能磁共振成像、VWI和超高場MRI的日益普及,臨床可以更早的發現和診斷CSVD,為早期干預和逆轉CSVD開辟了新思路。此外,外周血生物標志物,對早期診斷CSVD也具有重要意義,結合影像學標志物和生物標志物超早期預警和干預CSVD將是未來的研究方向。