全身免疫炎癥指數與頭頸動脈夾層患者病情嚴重程度及預后的相關性研究

王志麗, 秦 偉, 胡文立

頭頸動脈夾層(cervicocranial arterial dissection,CCAD)臨床表現多樣,可僅表現為良性的頭頸部痛、Horner綜合征或無癥狀,嚴重者可導致血管狹窄、閉塞繼發腦梗死或外膜擴張形成夾層動脈瘤、破裂導致蛛網膜下腔出血[1,2]。CCAD的病因和發病機制目前尚不清楚,已知與感染、創傷、炎癥、結締組織疾病等有關[1,3～5],其中炎癥及免疫反應是近年來的研究熱點。大量證據表明炎癥和免疫反應與多種血管疾病有關,白細胞包括中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞在血管壁損害、血栓形成及缺血性腦卒中發生發展中均起著重要作用[3,4,6],且與腦卒中、CCAD所致缺血性腦卒中的不良預后有關[7～9]。全身免疫炎癥指數(systemic immune inflammation index,SII)和全身炎癥反應指數(systemic inflammatory response index,SIRI)綜合了中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、血小板不同的互補的免疫途徑,可反映全身炎癥和免疫反應之間的平衡及相關炎癥細胞之間復雜的級聯反應,是外周血炎性細胞計數衍生出來的更全面且容易獲得的新型綜合性炎癥指標[10,11]。有研究證實SII和SIRI在惡性腫瘤包括腦膠質瘤、冠心病、主動脈夾層、冠狀動脈夾層、腦卒中不良預后及全因死亡率上具有良好的預測能力[11～13]。然而,目前尚無研究分析SII和SIRI與CCAD患者,尤其是與其所致急性腦卒中患者的預后關系。因此,本研究旨在探討新型生物標志物SII和SIRI與CCAD患者病情嚴重程度的關系及對預后的潛在預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月-2022年9月我院收治的經臨床和影像學證實為頭頸動脈夾層患者的臨床資料,納入標準:年齡大于18歲;參照《中國頸部動脈夾層診治指南2015》[14]和《顱內動脈夾層的影像學診斷中國專家共識》[15]診斷標準,經CTA、MRA、頸部血管超聲及高分辨MRI、DSA檢查證實存在頭頸動脈夾層。排除標準:夾層所致蛛網膜下腔出血;心源性卒中;存在其他導致血管病變的炎性或自身免疫性疾病;近3個月內存在激素或免疫抑制劑等治療;患有血液病、其他系統惡性腫瘤或嚴重器官衰竭者;發病前6個月內有卒中史或改良Rankin評分(Modified rankin scale,mRS)>0;入院24 h內無相關血液學檢查者。

1.2 研究方法 采集患者的年齡、性別、合并傳統血管危險因素、臨床癥狀及體征及治療方法等資料。血液學指標包括入院后24 h內空腹測定的血常規、血脂、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白等。計算SII值為中性粒細胞計數×血小板計數/淋巴細胞計數,SIRI值為中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數,中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。記錄出院時和出院90 d時mRS評分。出院時mRS≤2分為短期預后良好,mRS≥3分或死亡為預后不良。

2 結 果

2.1 CCAD患者基本特征 共納入符合入組標準CCAD患者101例,平均年齡(52.61±14.57)歲,其中男性73例(72.3%),女性28例(27.7%)。入院24 h內白細胞中位數為7.71(3.46)×109/L,中性粒細胞為5.3(3.99)×109/L,淋巴細胞為1.74(0.98)×109/L,血小板為234(87.5)×109/L,SII值為690.45(677.36)×109/L,SIRI值為1.31(1.36)×109/L,NLR值為2.81(3.33)。16例(15.8%)CCAD患者有頸部按摩、運動及感染等相關誘因,33例(67.3%)有頭頸痛表現。63例(62.4%)存在夾層致急性腦梗死,無卒中患者38例(37.6%)。NIHSS評分中位數為1(3)分。27例(26.7%)接受了取栓、支架置入或動脈瘤栓塞等血管內治療,所有患者接受了抗凝或抗血小板聚集治療,其中1例在治療過程中出現嚴重消化道反應停藥。出院時平均mRs評分為0(1)分,出院時功能預后良好患者86例(85.1%),預后不良15例(14.9%)。出院90 d時mRS評分預后不良者9例(8.9%),預后良好者92例(91%)。

2.2 急性腦卒中和非卒中CCAD患者的一般資料和臨床特征比較(見表1) 與非卒中患者相比,中重度腦卒中組白細胞計數、SII、SIRI、NLR、入院時NIHSS評分、出院時mRS評分高,差異有統計學意義(P<0.017);輕度卒中組年齡小、體重指數、白細胞計數、SII、SIRI、NLR、甘油三酯、入院時NIHSS評分高,差異有統計學意義(P<0.017)。與輕度卒中組相比,中重度卒中患者SII、SIRI、NLR、前循環卒中比例、血管內治療比例高、入院時NIHSS評分低,差異有統計學意義(P<0.017)。

表1 CCAD患者急性腦卒中組和非卒中組一般資料及臨床特征比較

2.3 SII和SIRI水平與CCAD患者病情嚴重程度相關性 SII、SIRI和NLR水平與入院時NIHSS評分[(rSII=0.306,PSII=0.002)、(rSIRI=0.271,PSIRI=0.006)、(rNLR=0.360,PNLR<0.001)]及出院時mRS評分[(rSII=0.264,PSII=0.008)、(rSIRI=0.240,PSIRI=0.016)、(rNLR=0.319,PNLR=0.001)]呈正相關(見圖1)。

表2 CCAD患者短期預后影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.4 CCAD預后影響因素的Logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析結果顯示,高SII、高SIRI和高NLR在預測CCAD患者短期不良預后上均有統計學意義(P<0.05,見表2)。將上述相關危險因素納入多因素Logsitic回歸分析,高SII水平與短期不良預后獨立相關,具有統計學意義(P<0.001),而高SIRI和NLR炎癥指標無統計學意義。對可能的影響因素(包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、腦卒中史、入院時高血壓和血管內治療)進行校正后,高SII水平仍具有統計學意義(P<0.001),而加入入院時NIHSS評分校正后,高SII水平與不良預后不獨立相關(P=0.543,見表2)。進一步中介效應分析Bootstrap法檢驗中介效應顯著,置信區間為0.276～1.238,認為入院時NIHSS評分在SII與短期不良預后之間存在完全中介效應(見表3)。結果提示,高SII、SIRI和NLR水平與CCAD患者短期不良預后有關,僅高SII水平是CCAD患者不良預后的獨立預測因素,而入院NIHSS評分評估的腦卒中嚴重程度在其中發揮了中介效應。

表3 入院時NIHSS評分中介作用模型的回歸分析(Bootstrap法)

2.5 ROC曲線評價SII水平對CCAD發生腦卒中及預后的預測價值(見圖2) SII預測CCAD患者急性缺血性腦卒中發生的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.709(95%CI0.607～0.812),靈敏度和特異度分別為61.9%和76.3%,最佳截斷值為718.58×109/L。SII預測患者短期不良預后的AUC為0.753(95%CI0.657～0.833),靈敏度和特異度分別為66.7%和82.6%,最佳截斷值為1 160.63×109/L。

A:SII、SIRI和NLR水平與入院時NIHSS評分呈正相關;B:SII、SIRI和NLR水平與出院時mRS評分呈正相關;SII,全身免疫炎癥指數;SIRI,全身炎癥反應指數;NLR,中性粒細胞與淋巴細胞計數比值,NIHSS,美國國立衛生研究院卒中量表;mRS,改良Rankin量表;r,相關系數。

A:SII預測CCAD患者急性缺血性腦卒中發生的ROC曲線;B:SII預測CCAD患者短期不良預后的ROC曲線。

3 討 論

本研究評估了新型綜合性炎癥指標SII和SIRI與CCAD患者病情嚴重程度的關系及對預后的預測價值。我們發現SII和SIRI水平與CCAD患者缺血性腦卒中病情嚴重程度有關。同時,高SII和高SIRI水平與CCAD患者短期不良預后相關,僅高SII水平是短期不良預后的獨立預測因素。SII水平通過增加急性缺血性腦卒中嚴重程度(基于NIHSS評分界定)影響出院時短期預后。此外,SII水平預測CCAD患者急性缺血性腦卒中發生和短期預后不良具有中等的敏感度和較高的特異度。

炎癥在CCAD和腦卒中的發病過程中起著重要作用[3,16]。許多炎癥指標如超敏C反應蛋白、中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、單核細胞與淋巴細胞計數比值(monocyte to lymphocyte ratio,MLR)、血小板與淋巴細胞計數比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)已證實與腦卒中風險、嚴重程度及預后相關[17～19]。最近有研究顯示NLR升高與CCAD發生腦卒中患者不良預后獨立相關且對發生缺血性腦卒中具有一定的診斷價值[8,19,20]。然而,目前尚無研究評估SII和SIRI指標與CCAD的關系。我們的研究發現,急性中重度卒中CCAD患者的SII和SIRI指標顯著高于輕度腦卒中和非卒中組,輕度腦卒中患者顯著高于非卒中組,且與入院時NIHSS評分呈正相關,而NIHSS評分是評估急性腦卒中嚴重程度的常用指標,提示SII和SIRI水平與CCAD患者腦卒中病情嚴重程度有關。與既往報道的SII和SIRI與腦卒中嚴重程度相關的研究結論一致[9]。既往研究顯示白細胞總數和中性粒細胞計數增加與卒中嚴重程度相關,認為中性粒細胞浸潤和炎癥介質釋放引起的腦缺血損傷是其主要原因[18,19]。具體來說,在缺血性腦卒中后,中性粒細胞首先侵入損傷腦組織阻礙微血管灌注、使梗死范圍擴大,通過釋放多種促炎介質加重腦實質的炎癥,并通過影響全身炎癥和血腦屏障與卒中嚴重程度相關[21～23]。

有研究發現SII升高和SIRI升高與腦梗死、蛛網膜下腔出血不良預后獨立相關,且預測能力優于NLR、PLR、MLR等指標[9,10,24]。同樣,本研究結果顯示,高SII和高SIRI與CCAD患者的短期不良預后相關,而僅高SII是短期不良預后的獨立預測因素,而非高SIRI、高NLR。目前認為與新型綜合性炎癥指標相比,NLR等單一的炎癥指標不足以反映炎癥的嚴重程度,預測預后的能力有限。另外,與基于(中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數)計算的SIRI相比,基于(中性粒細胞計數×血小板計數/淋巴細胞計數)計算的SII綜合反應了血小板的變化。夾層部位血栓形成導致的腦栓塞被認為在CCAD腦卒中發病機制中起著主要作用,在夾層發生后檢測到腦微栓塞證實了這一機制[3]。其中,CCAD血管壁損害、血小板活化和聚集誘發血栓形成,凝血系統激活,血小板在血栓形成中起著中心作用,而血小板活化同時促進炎癥[22,25]。而單核細胞則參與了急性缺血事件后繼發性的損傷[26],研究發現急性缺血性卒中患者單核細胞計數在1 d后大幅增加,在3～7 d后達到峰值,然后在14 d后恢復到基線水平[26]。此外,與中性粒細胞相比,淋巴細胞浸潤的時間相對較晚(卒中發生24 h后),且淋巴細胞在消除急性腦卒中炎癥反應中起著關鍵作用,是主要的腦保護免疫調節因素[22]。因此,推測綜合反應了單核細胞計數的SIRI變化慢或稍弱,這可能導致了本研究所獲得的SIRI在預測預后的能力方面存在差異。此外,本研究中,在調整了除入院時NIHSS評分外的其他相關因素情況下,SII水平與CCAD患者短期不良預后獨立相關。但在加入入院時NIHSS評分校正混雜因素時,SII與短期不良預后不獨立相關。結合SII水平和入院時NIHSS評分呈正相關,經中介效應分析顯示入院時NIHSS評分在SII和短期不良預后之間發揮完全中介效應,可解釋為SII水平通過增加急性腦卒中嚴重程度(基于NIHSS評分界定)進而影響CCAD患者功能預后。因此,該結果支持了SII水平可預測CCAD所致急性腦卒中患者短期不良預后,本研究也闡述了CCAD患者SII水平、卒中嚴重程度和不良預后之間的關系。

早期的研究表明,炎癥在夾層的發生中起著致病性作用,夾層動脈壁局部炎癥改變可致中膜撕裂和動脈壁崩解導致CCAD的發生[5,14,27,28]。然而,也有研究認為急性頸動脈夾層(cervical-artery dissections,CAD)患者中外周血白細胞計數增加表明急性事件發生之前就存在炎癥狀態[28]。Arai等[14]在前瞻性多中心CADISP研究中,發現急性CAD患者的白細胞計數明顯高于與非夾層相關的腦梗死患者和健康對照組,認為白細胞增多反映了已存在的炎癥狀態。另有椎基底動脈夾層引起的急性后循環腦梗死患者的研究亦發現外周血中性粒細胞明顯高于正常對照組及動脈粥樣硬化相關的腦梗[29]。Forster等[27]在回顧性病例對照研究中發現自發性CAD白細胞計數及CRP升高,而創傷性CAD無炎癥指標的升高。以上研究均提示CCAD可能的機制之一是在全身炎癥-免疫系統失衡背景下,夾層血管發生小血管炎引起壁內血腫[27,30],影像學研究也驗證了這一推測[4,16]。CCAD患者中白細胞計數增加表明炎癥系統已經存在激活,炎癥不僅是血管損傷或腦梗死引起的反應性改變,而可能先于急性夾層發生并導致了夾層,在病因學中起著因果作用[14,27,28]。在本研究中,我們的病例也存在白細胞計數、SII、SIRI和NLR升高等反映炎癥狀態的改變,且SII和SIRI水平與CCAD所致腦卒中病情嚴重程度有關,中重度卒中患者的炎癥指標顯著高于輕度腦卒中和非卒中組。炎癥標志物升高改變很容易解釋為動脈夾層及其相關的腦梗死包括動脈壁和腦組織損傷的炎癥反應,但本橫斷面研究很難得出炎癥反應是CCAD組織病理改變的原因還是結果的結論。為了避免腦卒中本身的影響和動脈粥樣硬化中白細胞的夸大作用,未來需要更多的未發生卒中的CCAD和其他原因導致腦卒中的人群進行縱向研究來闡明CCAD對炎癥標志物的影響及因果關系。

本研究不可避免存在一些局限性。首先,本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限,導致結論的統計強度減弱,需要多中心、大樣本研究進行驗證。其次,CCAD導致卒中的多樣性,包括腦梗死和蛛網膜下腔出血,本研究暫未探討腦梗死體積或腦出血量與不良預后之間的關系,且缺乏病程中不同時間點重復測量炎癥指標結果,未來需動態觀察炎癥指標及病灶體積變化并分析與預后的關系。

綜上所述,入院時SII和SIRI水平與CCAD患者的病情嚴重程度和短期不良預后有關。SII升高是CCAD患者短期不良預后的獨立預測因素,高SII水平(>1 160.63×109/L)預后不良風險增加。SII可能是一種有前景的預測CCAD患者預后的新型綜合性炎癥指標,需要進一步的研究來驗證我們的發現并確定炎癥與CCAD的因果關系。