重癥吉蘭-巴雷綜合征電生理特征以及預(yù)后不良相關(guān)因素分析

朱婷鴿, 陳芬英, 孫世輝, 孫 超, 薛文娟, 宿長軍

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)是一種免疫介導(dǎo)的多根神經(jīng)病變,由脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)的急性脫髓鞘或軸索損傷引起。它的常見特征是感覺、運(yùn)動(dòng)和自主癥狀,通常伴有進(jìn)行性延髓麻痹和深部肌腱反射減弱[1]。估計(jì)每年在全世界有10萬例新病例,是小兒麻痹癥時(shí)代之后導(dǎo)致四肢急性弛緩對(duì)稱無力和反射性無力的最常見原因[2]。

近年來,根據(jù)臨床和電生理特性對(duì)GBS進(jìn)行了重新分類,病變范圍從典型的急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病變和軸索型不等;包括幾種非典型臨床類型的急性運(yùn)動(dòng)和感覺軸突神經(jīng)病和急性運(yùn)動(dòng)軸突神經(jīng)病[3]。GBS被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病,導(dǎo)致周圍神經(jīng)的抗原蛋白產(chǎn)生抗體,進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞激活。巨細(xì)胞病毒、肺炎支原體和空腸彎曲桿菌等傳染性病原體可刺激抗體的產(chǎn)生[4]。迄今為止,靜脈免疫球蛋白和血漿交換是唯一公認(rèn)的免疫治療藥物,可以加速GBS的恢復(fù)。然而,該綜合征仍然是一種嚴(yán)重的疾病,即使采用標(biāo)準(zhǔn)免疫療法治療,約5%的人死亡,在發(fā)病1年后,高達(dá)20%的人不能獨(dú)立行走[5]。基于此,本文主要分析重癥GBS電生理特征以及影響預(yù)后不良相關(guān)因素,為重癥患者的臨床治療和預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月-2022年5月收治于我院的78例GBS患者的臨床資料,根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕癥組和重癥組,輕癥組患者52例(男30例,女22例),年齡11～68歲,平均年齡(37.15±4.15)歲;重癥組患者26例(男16例,女10例),年齡10～68歲,平均年齡(36.69±4.78)歲。另根據(jù)預(yù)后情況分為良好組和不良組,良好組患者45例(男27例,女18例),年齡10～66歲,平均年齡(36.79±3.79)歲;不良組患者33例(男19例,女14例),年齡12～68歲,平均年齡(37.36±4.96)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)涉及下肢和(或)上肢的急性或亞急性弛緩性無力;(2)肢體反射減退或反射消失;(3)以急性起病、快速進(jìn)展、主要進(jìn)行性四肢麻痹伴或不伴球麻痹;(4)被診斷為急性眼肌麻痹、腱反射減弱或消失和共濟(jì)失調(diào)的三聯(lián)征。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性神經(jīng)病變導(dǎo)致慢性炎癥性脫髓鞘多神經(jīng)病變的患者;(2)有共病和基礎(chǔ)疾病的患者,如自身免疫疾病、神經(jīng)功能缺損或既往進(jìn)行性疾病;(3)病程進(jìn)行性進(jìn)展> 8周,減肥手術(shù)后出現(xiàn)的癥狀。

1.3 治療方法 根據(jù)適應(yīng)證和給藥可行性,給予靜脈注射免疫球蛋白0.4 g/(kg·d),連續(xù)5 d。所有患者均得到適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)康復(fù)護(hù)理,并監(jiān)測(cè)并發(fā)癥的發(fā)展和病情的進(jìn)展。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者給予呼吸機(jī)輔助呼吸,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奈Ｖ乇O(jiān)護(hù)管理。

1.4 檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者入院時(shí)均采用丹麥公司生產(chǎn)的Keypoint多功能肌電圖電位誘發(fā)電位儀進(jìn)行相關(guān)電生理檢查,通過刺激腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng)和尺神經(jīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)檢測(cè),檢測(cè)指標(biāo)包括潛伏時(shí)、波幅和傳導(dǎo)速度。

GBS患者肌力的評(píng)定:采取英國醫(yī)學(xué)研究會(huì)(Medical Research Council,MRC)制定的0～5級(jí)(分別對(duì)應(yīng)0～5分)肌力測(cè)定法評(píng)價(jià)患者病情高峰期時(shí)肌力損傷情況:0級(jí),肌肉完全麻痹,觸診肌肉完全無收縮力;1級(jí),肌肉有主動(dòng)收縮力,但不能帶動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng);2級(jí),可以帶動(dòng)關(guān)節(jié)水平活動(dòng),但不能對(duì)抗地心引力;3級(jí),能對(duì)抗地心引力做主動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng),但不能對(duì)抗阻力;4級(jí),能對(duì)抗較大的阻力,但比正常者弱;5級(jí),正常肌力。MRC總分指雙側(cè)上、下肢6組肌群包括肩外展、肘屈、腕伸、髖屈、膝伸及足背屈肌力的總和,共0分(四肢完全性癱瘓)～60分(正常)。GBS患者病情等級(jí)的評(píng)定:以病情高峰期MRC總分作為GBS患者病情等級(jí)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。將GBS患者劃分為3個(gè)等級(jí):輕度型(40～60分);中度型(30～40分);重度型(≤30分)[6]。

Hughes評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]:0～6分依次為正常、癥狀較輕、無需幫助可步、需幫助可步行、臥床、需呼吸機(jī)輔助呼吸、死亡。根據(jù)發(fā)病高峰期的Hughes評(píng)分判定患者病情的嚴(yán)重程度,Hughes評(píng)分≤3分為輕癥,>3分為重癥;根據(jù)治療前后(6個(gè)月后)的Hughes評(píng)分差值評(píng)定預(yù)后分組,治療后與治療前差值≤0,且Hughes評(píng)分<3分則為預(yù)后良好,反之記為預(yù)后不良。自主功能障礙:出現(xiàn)心律失常、心率和血壓波動(dòng)(包括體位性血壓下降)、出汗異常、瞳孔異常、胃腸功能障礙和尿潴留的患者被認(rèn)為有自主功能障礙。機(jī)械通氣:使用呼吸機(jī)輔助呼吸的患者,臨床表現(xiàn)為缺氧,動(dòng)脈血?dú)夥治霎惓?PaO2<70 mmHg;PaCO2>45 mmHg)。

1.5 觀察指標(biāo) 收集患者入院時(shí)的臨床數(shù)據(jù),包括年齡、性別、發(fā)病年齡、發(fā)病季節(jié)、入院前病程、入院時(shí)MRC評(píng)分;不良癥狀發(fā)生率包括上呼吸道感染、面癱、胸悶、腹瀉、是否進(jìn)行機(jī)械通氣、自主神經(jīng)功能障礙、胃腸道感染、肺部感染;合并疾病包括合并高血壓病、合并2型糖尿病、合并慢性乙型肝炎以及合并其他自身免疫性疾病;詳細(xì)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)評(píng)估包括顱神經(jīng)檢查、動(dòng)力和反射,如肌肉萎縮、顱神經(jīng)受累等;電生理檢測(cè)包括腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率、F波異常率和遠(yuǎn)端復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅(Diaphragmatic Compound Muscle Action Potential,dCMAP)異常率;血IgG、腦脊液蛋白、腦脊液白蛋白、腦脊液IgG以及肌電圖損傷類型。

1.6 隨訪 通過電話等線上聯(lián)系方式或門診復(fù)診等方式對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的按月隨訪,以6個(gè)月后的MRC總和評(píng)分和Hughes評(píng)分評(píng)價(jià)臨床改善情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病情嚴(yán)重程度不同患者臨床資料的比較 比較病情嚴(yán)重程度不同的兩組患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),兩組患者在年齡、性別、發(fā)病年齡、發(fā)病季節(jié)、胃腸道感染、肌肉萎縮、肺部感染、顱神經(jīng)受累、合并高血壓病、合并2型糖尿病、合并慢性乙型肝炎方面無顯著性差異(P>0.05);而重癥組患者面癱、胸悶、腹瀉、機(jī)械通氣、自主神經(jīng)功能障礙、合并其他自身免疫性疾病的發(fā)生率顯著高于輕癥組患者(P<0.05)(見表1)。

表1 病情嚴(yán)重程度不同患者臨床資料的比較

2.2 病情嚴(yán)重程度不同患者電生理特征的比較 通過比較兩組患者電生理特征發(fā)現(xiàn),重癥組的腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率和脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率顯著低于輕癥組,而F波異常率和dCMAP波幅異常率則顯著高于輕癥組(P<0.05)(見表2)。

表2 病情嚴(yán)重程度不同患者電生理特征的比較

2.3 影響預(yù)后不良的相關(guān)因素分析 通過分析預(yù)后不同的兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),預(yù)后不良組患者入院前病程>2周、腦脊液蛋白升高、入院時(shí)MRC評(píng)分≤30、機(jī)械通氣、合并其他自身免疫性疾病、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率減慢、F波異常率、dCMAP 波幅異常率以及軸索型損傷的比例均顯著高于預(yù)后良好組(P<0.05);而在血IgG升高、腦脊液白蛋白升高、腦脊液IgG升高、前驅(qū)癥狀發(fā)生率、合并高血壓病、合并2型糖尿病、合并慢性乙型肝炎、脫髓鞘型方面則無明顯差異(P>0.05)(見表3)。

表3 影響預(yù)后不良的相關(guān)因素分析

2.4 影響預(yù)后不良的多因素分析 將表3中差異顯著的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果如圖1所示。

圖1 影響預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素森林圖

入院前病程>2周、腦脊液蛋白升高、入院時(shí)MRC評(píng)分≤30、機(jī)械通氣、合并其他自身免疫性疾病、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率減慢、F波異常率增加、dCMAP 波幅異常率增加以及軸索型損傷均為影響預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(OR值均大于1,P<0.05)。

2.5 ROC曲線分析神經(jīng)電生理特征對(duì)GBS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 采用ROC曲線獲得腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率、F波異常率、dCMAP波幅異常率及四者聯(lián)合預(yù)測(cè)GBS患者預(yù)后不良的效能,結(jié)果如表4所示,腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率、F波異常率、dCMAP波幅異常率及四者聯(lián)合后預(yù)測(cè)ROC曲線下面積,分別為0.816(95%CI0.720～0.899,P<0.001)、0.735(95%CI0.699～0.832,P<0.001)、0.724(95%CI0.687～0.803,P<0.001)、0.834(95%CI0.719～0.867,P<0.001)和0.859(95%CI0.787～0.913,P<0.001)(見圖2),四者聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積、陽/陰性預(yù)測(cè)值、靈敏度、特異度均明顯高于單獨(dú)預(yù)測(cè),具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)效能。

圖2 ROC曲線分析神經(jīng)電生理特征對(duì)GBS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 支原體抗體滴度、IFN-γ/IL-5及二者聯(lián)合對(duì)MP肺炎患者的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.6 列線圖模型的構(gòu)建 基于多因素分析結(jié)果構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,結(jié)果如圖3所示,入院前病程>2周為31分、腦脊液蛋白升高為75分、入院時(shí)MRC評(píng)分≤30為55分、機(jī)械通氣為44分、合并其他自身免疫性疾病為72分、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢為20分、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率減慢為58分、F波異常率增加為83分、dCMAP 波幅異常率增加為98分以及軸索型損傷為95分,總分613分,對(duì)應(yīng)預(yù)后不良概率為74.56%。

圖3 列線圖模型

2.7 模型驗(yàn)證

2.7.1 模型區(qū)分度評(píng)價(jià) 模型區(qū)分度的評(píng)價(jià)是通過ROC曲線進(jìn)行的,結(jié)果如圖4所示。訓(xùn)練集AUC為0.862(95%CI0.688～0.903,P<0.001);C-index為0.861。驗(yàn)證集AUC為0.871(95%CI0.655～0.893,P<0.001);C-index為0.825。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的模型區(qū)分度均較高。

圖4 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(A:訓(xùn)練集;B:驗(yàn)證集)

2.7.2 校準(zhǔn)度評(píng)價(jià) Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示:在訓(xùn)練集中χ2=7.124,P=0.663(見圖5A);在驗(yàn)證集中χ2=5.681,P=0.675(見圖5B),無明顯差異(P>0.05)。

圖5 預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度(A:訓(xùn)練集;B:驗(yàn)證集)

2.7.3 臨床決策曲線 臨床決策曲線結(jié)果顯示,訓(xùn)練集中,當(dāng)閾概率在13%～89%時(shí)使用列線圖預(yù)測(cè)預(yù)后不良的凈獲益率高(見圖6A),而在驗(yàn)證集中,閾概率在11%～84%范圍內(nèi)凈獲益高(見圖6B),由此證明列線圖模型安全性和實(shí)用性較強(qiáng)。

圖6 預(yù)測(cè)模型的決策曲線分析(A:訓(xùn)練集;B:驗(yàn)證集)

3 討 論

GBS是一種單相疾病,以急性起病、免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)根病變、軸索或脫髓鞘為特征,臨床表現(xiàn)為急性起病反射性四肢麻痹伴或不伴球性麻痹,有時(shí)導(dǎo)致呼吸肌無力,因此需要機(jī)械通氣支持[8]。與其他自身免疫或慢性炎癥疾病不同,在以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究中,發(fā)現(xiàn)16歲以下兒童發(fā)病的頻率為0.25～1.5/100 000人,雖然有研究報(bào)道GBS沒有性別差異,但也有報(bào)道稱GBS在男性中的發(fā)病率較高(男女比約為1.5∶1.0)[9]。本文與以往研究相似,GBS被認(rèn)為是散發(fā)的,沒有季節(jié)性活動(dòng),但也由研究發(fā)現(xiàn),GBS更可能出現(xiàn)在春季(44.4%)和夏季(24.4%)[10]。

在大多數(shù)患者中,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的急性發(fā)作之前是前驅(qū)感染病史,之后出現(xiàn)進(jìn)行性肢體無力,通常在1個(gè)月內(nèi)達(dá)到頂峰,大多數(shù)患者在出現(xiàn)癥狀前6周內(nèi)出現(xiàn)呼吸道或胃腸道感染,這種臨床癥狀通常表現(xiàn)為不同的嚴(yán)重程度和預(yù)后[11]。GBS與彎曲桿菌感染密切相關(guān),空腸彎曲桿菌是最常見的和廣泛報(bào)道的,但只有不到0.1%的感染導(dǎo)致該綜合征[12]。由分子擬態(tài)和交叉反應(yīng)抗體形成的感染誘導(dǎo)的異常免疫反應(yīng),由補(bǔ)體激活和某些宿主因子改變宿主的易感性貢獻(xiàn),已被涉及到GBS的免疫發(fā)病機(jī)制。約20%～30%的GBS患者需要機(jī)械通氣[13],特別是在出現(xiàn)快速進(jìn)展的肢體無力、自主神經(jīng)功能障礙、球麻痹和雙側(cè)面肌無力的患者,機(jī)械通氣與功能預(yù)后相關(guān),與本文研究結(jié)果一致。

GBS診斷結(jié)果是沒有明顯的炎癥表現(xiàn),雖然在發(fā)病的第1周蛋白質(zhì)水平可能是正常的,但如果在2或3周后測(cè)量,大多數(shù)患者的蛋白質(zhì)水平會(huì)增加。先前的研究發(fā)現(xiàn),GBS患者腦脊液蛋白異常升高可能是由于引起血-腦脊液屏障破裂或脈絡(luò)膜叢炎癥反應(yīng)的疾病所致[14],這也是解釋了本研究中腦脊液蛋白升高為何是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

脫髓鞘型和軸索型代表了GBS最常見的臨床亞表型,二者很難單獨(dú)從臨床角度進(jìn)行區(qū)分,電生理在GBS的診斷、亞型的分類和預(yù)后的確定中起著決定性作用。傳導(dǎo)阻滯和遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)潛伏期延長似乎是脫髓鞘型的2個(gè)主要異常參數(shù),發(fā)生在近50%的受累神經(jīng)中,而F波延長和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢則不常見[15]。在軸突GBS中,減少的CMAP明顯比缺失的F波更常見,但其頻率與傳導(dǎo)阻滯相當(dāng)。考慮到單個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng),根據(jù)GBS亞型的不同,異常率似乎存在差異。在脫髓鞘型中,腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)是最常受影響的神經(jīng),而在軸突GBS中,脛神經(jīng)是最常受影響的神經(jīng),其次是腓總和尺神經(jīng)。另一方面,正中神經(jīng)較少受軸索型影響[16]。腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢,雖然在脫髓鞘型中相對(duì)罕見,但在下肢更為常見。這表明對(duì)脛總神經(jīng)進(jìn)行單獨(dú)的踝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端刺激會(huì)阻止腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率的測(cè)量。在脫髓鞘型中,遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)潛伏期的評(píng)估似乎在上肢更重要,而在軸索GBS中,在下肢需要特別注意CMAP振幅[17]。

綜上所述,腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率和脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率減慢、F波和dCMAP 波幅異常率增加提示患者有預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn),故神經(jīng)電生理檢測(cè)對(duì)重癥GBS患者病情及預(yù)后的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。