甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴結轉移的危險因素分析及預測模型構建

李 佳 湯 銅 宋 楊 張 磊 史加寧

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理亞型，約占所有甲狀腺癌的70%[1]。PTC經過手術及輔助治療，預后相對較好，但PTC淋巴結轉移的概率較高，最常見的為中央區淋巴結轉移，部分會出現側頸區淋巴結轉移。側頸區淋巴結發生轉移的風險相對較低,但是一旦出現往往整體預后較差且具有更高的復發風險[2]。美國甲狀腺協會指南和中國版分化型甲狀腺癌頸側區淋巴結清掃專家共識均建議行治療性的頸側區淋巴結清掃，不主張預防性清掃，但并未明確給出分化型甲狀腺癌患者頸側淋巴結清掃術的手術指征。術前頸部超聲、CT和超聲引導下細針穿刺活檢是目前術前評估甲狀腺癌者側頸部淋巴結狀態的主要工具，然而這些手段仍然很難給出準確的評判。本研究通過回顧性分析230例PTC患者的臨床資料，探討側頸區淋巴結轉移的相關危險因素并構建了預測模型，旨在為預測PTC發生側頸淋巴結轉移的風險及制定手術方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2019年12月在安徽醫科大學第二附屬醫院甲狀腺乳腺外科行手術的PTC患者230例，根據術后病理有無側頸區淋巴結轉移分為轉移組(n=39例)和無轉移組(n=191例)；轉移組中男性18例，女性21例，年齡<55歲33例，≥55歲6例，單側病灶21例，雙側病灶18例，腫瘤最大徑≤1 cm 15例，>1 cm 24例，多灶22例，單灶17例，合并橋本甲狀腺炎10例，不合并橋本甲狀腺炎29例，緊貼包膜36例，無緊貼包膜3例，有鈣化35例，無鈣化4例；非轉移組中男性40例，女性151例，年齡<55歲155例，≥55歲36例，單側病灶168例，雙側病灶23例，腫瘤最大徑≤1 cm 130例，>1 cm 61例，多灶44例，單灶147例，合并橋本甲狀腺炎59例，不合并橋本甲狀腺炎132例，緊貼包膜143例，無緊貼包膜48例，有鈣化138例，無鈣化53例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所有患者均為初次手術；②均經術后病理證實為PTC者；③所有患者術前均有完整的影像學及實驗室檢查結果。排除標準：①既往曾行甲狀腺手術者；②術后病理非PTC者；③術前影像學資料及實驗室資料不全者。

1.3 方法 比較兩組患者的臨床資料：性別、年齡、影像學資料(是否緊貼包膜、有無鈣化)、病理資料(單/雙側、腫瘤最大徑、一側或雙側腺葉內有≥2個癌灶為多灶)及實驗室數據(甲狀腺過氧化物酶抗體和/或甲狀腺球蛋白抗體升高為合并橋本甲狀腺炎)。對差異有統計學意義的指標應用二元回歸(逐步回歸)分析PTC側頸區淋巴結轉移的獨立危險因素。通過R軟件進行臨床建模并繪制列線圖，并隨后計算C(校正)指數、繪制校準曲線、受試者特征曲線進一步評估預測模型的效能。

對自變量進行二元logistic回歸分析(后退法)進行篩選變量，得到AIC最小值的回歸模型。進一步以應用R軟件rms包對上述獨立危險因素行PTC側頸區淋巴結轉移的危險因素列線圖繪制。應用Bootstrap重采樣法(設置B=1 000)進行模型的內部驗證。根據預測模型進一步計算C-indx、校正C-index及受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積(area under curve，AUC)等指標評估預測模型的預測能力。同時繪制預測模型校正曲線及ROC曲線。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較顯示，性別、單/雙側、腫瘤最大徑、是否多灶、是否緊貼包膜、有無鈣化差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 多因素logistic逐步回歸分析 以性別、單/雙側、腫瘤最大徑、是否多灶、是否緊貼包膜、有無鈣化為自變量，側頸區淋巴結轉移為因變量行多因素回歸分析；在性別中女性=1，男性=0；在單/雙側腫瘤中單側=1，雙側=0；在腫瘤最大徑中以>1 cm為1，≤1 cm為0。以所有變量納入到逐步(向后法)回歸方程，結果顯示性別、單/雙側癌、腫瘤最大徑是PTC發生側頸轉移的獨立危險因素。見表2。

表2 logistic向后法逐步回歸分析

2.3 臨床預測模型的構建 根據多因素logistic逐步回歸分析的結果提示性別、單/雙側癌、腫瘤最大徑是PTC發生側頸區淋巴結轉移的獨立危險因素。將上述3個獨立危險因素進行列線圖的繪制(見圖1)。在列線圖中，每個自變量不同的取值都會對應不同的相對分值，一個被試所有自變量對應的相對分值的總和會對應總的結局的發生風險。

圖1 PTC側頸部淋巴結轉移風險預測列線圖

2.4 預測模型的評估 通過計算得出模型的C-index為0.82(95%CI：0.76～0.88),同時利用Bootstrap重采樣法(設置B=1 000)進行模型校正，得出校正后C-index為0.80。ROC分析提示曲線下面積為0.82(95%CI：0.76～0.89),提示模型對PTC發生側頸區淋巴結轉移的預測能力較好。見圖 2。經Bootstrap重采樣法(設置B=1 000)校正曲線與實際曲線重合尚可。見圖 3。

圖2 諾莫預測模型對PTC發生側頸區淋巴結轉移的風險預測

圖3 經Bootstrap重采樣法(設置B=1 000)校準曲線

3 結論

研究[3]發現，PTC患者生存率高，預后好，但容易出現淋巴結轉移。頸部淋巴結轉移是甲狀腺癌復發及死亡的危險因素，制定合理的手術范圍及方案顯得尤為重要[4]。對于側頸區淋巴結的處理，目前公認的處理措施是不主張行預防性清掃，建議行治療性側頸區淋巴結清掃，因此準確的識別側頸區淋巴結轉移對于制定合適的手術策略至關重要。目前術前對側頸區淋巴結評估最主要的手段是超聲和CT，然而這些方法有很大的主觀性和變異性，評價的準確性也較低[5-7]。Kim等[8]的研究提示，約有50%的PTC患者側頸區淋巴結轉移在術前不能被明確診斷。因此，本研究通過回顧性分析側頸區淋巴結轉移的危險因素并構建預測模型，有助于為個體患者制定適當的手術方案。

在一項收集了6個研究1 674例患者的Meta分析結果顯示，腺外侵犯、多灶、男性、腫瘤位于上極、腫瘤大小、淋巴血管侵犯、雙側癌均為側頸區淋巴結轉移的危險因素，這些因素也同樣是中央區淋巴結轉移的危險因素[9]。另研究發現，甲狀腺癌的發病率女性患者明顯多于男性患者，男女比例大約為 1∶3，但男性發生頸部淋巴結轉移的幾率比女性高[10-11]，但性別對預后的影響目前仍不確定。本研究中男性58例，女性172例，兩者之比為1∶2.97，且回歸分析也顯示男性為側頸區淋巴結轉移的獨立危險因素，這與以往報道的結果一致。

腫瘤原發灶的直徑在一定程度上反映了PTC的侵襲能力,腫瘤的直徑越大,轉移的風險就越高。Zou 等[12]的研究提示，PTC 患者病灶直徑>2.0 cm 是側頸淋巴結轉移的獨立危險因素。另有研究也顯示腫瘤直徑>1 cm是PTC側頸區淋巴結轉移的危險因素[13-14]。本研究以微小乳頭狀癌的定義將1 cm作為分界，回歸分析結果中顯示腫瘤最大徑>1 cm為側頸淋巴結轉移的獨立危險因素。

既往研究[15]表明,年齡<45歲是中央區淋巴結轉移的危險因素，然而So等[9]發現年齡<45歲與側頸區淋巴結轉移并無明顯相關性。本研究根據第八版AJCC的TNM分期，以55 歲作為分界線，然而結果并未顯示<55歲為側頸淋巴結轉移的危險因素。葉磊等[16]的研究顯示，隨著接觸范圍增大，發生包膜外侵犯的概率增加，側頸區淋巴結轉移的可能性也越大。本研究受相關因素限制，無法統計接觸面積，僅統計了彩超下有無緊貼包膜，結果未發現差異。

筆者篩選出性別、單/雙側癌、腫瘤最大徑為PTC患者側頸區淋巴結轉移的獨立危險因素后，以此為基礎構建了諾莫預測列線圖模型。列線圖是一種模型工具，可被用來預測某一事件發生的可能性，具有簡單、易懂、實用的特點，可為臨床提供更有效的幫助。在本研究中構建的諾莫模型，ROC曲線下面積為0.82(95%CI :0.76～0.89)；構建模型的C-index為0.82(95%CI :0.76～0.88)，校正C-index為0.80；模型的校準曲線與實際曲線重合較好。表明該預測模型的臨床應用價值較高，可據此對PTC患者進行側頸淋巴結轉移風險分析，操作方便，同時也具有較高的準確性。

本研究存在一定不足:①本研究屬于單中心回顧性研究,存在選擇偏倚可能。②病例數量有限，需要進一步擴大樣本量來驗證研究結論。③不同的外科醫師參與了淋巴結清掃術，這一特定因素可能會影響術后結果。此外，由于通常不建議將側頸淋巴結清掃作為預防性操作，因此可能存在未檢測到的側頸區淋巴結轉移。④尋找頸淋巴結轉移的危險因素并指導臨床決策是最終目的，期待在合理范圍內開展前瞻性研究側頸區淋巴結轉移的實驗。

綜上所述，本研究發現性別、單/雙側癌、腫瘤最大徑是PTC側頸區淋巴結轉移的獨立危險因素；基于上述因素進行的臨床建模對PTC發生側頸區淋巴結轉移的風險預測具有一定的價值。