2 型糖尿病左室舒張功能障礙的治療研究

劉 薇，鄭 美，李雪萍，郭 劍，宋 梅，馬建梅，周 韻，李 科

（1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710000；3.西安醫(yī)學(xué)院慢病防治研究與轉(zhuǎn)化中心，陜西 西安 710021）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以高血糖為主要表現(xiàn)的慢性代謝性疾病。據(jù)糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，截止2017 年，全球約有超過4.51 億人患有糖尿病，預(yù)計到2045 年，全球糖尿病患者總數(shù)將增至6.93 億[1]。我國糖尿病患病率上升至11.2%[2]。與T2DM 相關(guān)的急慢性并發(fā)癥隨之也受到重視，而心血管疾病是T2DM 患者死亡的主要原因。但是在某些沒有高血壓和冠狀動脈疾病的T2DM 患者中，也會出現(xiàn)心肌功能障礙，尤其是舒張功能，是發(fā)生收縮功能改變之前最早的功能變化，在亞洲地區(qū)無癥狀左室舒張功能障礙的患病率較高，約70.1%[3-5]。隨著疾病的進展，最終發(fā)展至射血分數(shù)保留型（HFpEF）心力衰竭階段[6]。因此，對于T2DM 左室舒張功能障礙的治療至關(guān)重要，現(xiàn)將近年來T2DM 左室舒張功能障礙治療方法進行綜述。

1 藥物治療

1.1 降糖藥物 血糖控制不佳可通過多種機制影響舒張功能，血糖水平的慢性升高與左室后負荷及左室質(zhì)量的增加有關(guān)，糖化血紅蛋白每增加0.1%，左心室重量增加0.3 g，E/E'增加0.5 個單位，整體縱向應(yīng)變（GLS）增加0.3%[7，8]。因此，良好的血糖控制十分重要。

1.1.1 雙胍類 二甲雙胍主要通過抑制肝糖原輸出，增加外周組織，尤其是肌肉組織對胰島素敏感性而降低血糖。在多普勒組織成像下觀察到，二甲雙胍可以通過多種機制縮短等容舒張時間（IVRT）和二尖瓣環(huán)間隔壁及側(cè)壁舒張早期平均運動速度峰值（e'），對糖尿病患者的左室舒張功能有積極影響，降低了HFpEF 患者20%的死亡率[9，10]。二甲雙胍已被證實對心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有益處，且該益處遠遠超過了其潛在的乳酸酸中毒風險[11]。目前是T2DM 患者降糖治療中的首選和全程用藥。

1.1.2 磺脲類（SUs）藥物 SUs 藥物主要作用于β 細胞膜上的ATP 敏感K+通道，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放降低血糖。KATP 與心臟功能密切相關(guān)，而SUs 對KATP 具有阻斷作用，與對KATP低親和力的SUs 相比，對KATP 高親和力的SUs 使心血管不良事件發(fā)生風險增加了21%[12]。近年來也有研究表明[13]，格列美脲與利格列汀的不良心血管事件發(fā)生風險無統(tǒng)計學(xué)差異。目前有關(guān)SUs 對于糖尿病左室舒張功能的影響仍知之甚微，但正在進行的GRADE 研究有望進一步闡明SUs 藥物對心血管的安全性。

1.1.3 噻唑烷二酮類（TZDs）TZDs 藥物是過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高親和配體，主要通過增加胰島素敏感性促進脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取。研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮對心肌也有保護作用，對無臨床明顯心血管疾病的T2DM 患者進行6 個月的吡格列酮治療，可以將T2DM 患者的心肌胰島素敏感性提高75%，增加心肌血流，改善左室舒張和左室收縮功能，并在降低心率的同時降低血壓[14]，其潛在的機制可能與心臟和血管的重塑特性、代謝以及神經(jīng)激素對血管內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[15]。TZDs 類藥物可使糖尿病左室舒張功能得以改善，但由于此類藥物容易引起水腫，因此嚴重心功能不全患者不宜使用。

1.1.4 二肽激肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-Ⅳi）DPP-Ⅳi 通過抑制DPP-Ⅳ的活性，使內(nèi)源性GLP-1 水平升高，增強腸促胰島素作用進而降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)[16]，在常規(guī)糖尿病治療中加入西格列汀，可顯著降低E/E’的年增長，在不影響收縮功能和其他超聲心動圖參數(shù)的情況下，對左室順應(yīng)性和舒張功能障礙有預(yù)防作用。阿格列汀可通過改善線粒體功能和線粒體的生物發(fā)生來預(yù)防左室舒張功能障礙并減輕心室重構(gòu)[17]。DPP-Ⅳ抑制劑可以改善舒張功能，但確切作用機制還需進一步探索及研究。

1.1.5 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）SGLT-2i 可通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖的排泄。SGLT-2i 顯著改善了左心室的功能，包括左心室質(zhì)量、左心室射血分數(shù)、左室舒張末容積和左心室舒張功能[18]。在一項db/db 小鼠模型試驗中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈通過減少自發(fā)性舒張肌漿網(wǎng)中Ca2+的釋放，增加心肌鈣處理改善心肌舒張功能[19]。SGLT-2i 降低了糖尿病或射血分數(shù)降低型心衰患者的心血管事件發(fā)生的風險[20]。

1.1.6 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑GLP-1 主要由回腸和結(jié)腸中的L 細胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性的方式促進胰島素分泌。在既往無心血管疾病的T2DM 患者中，利拉魯肽的治療降低了左室舒張早期充盈壓，從而減輕左室負荷改善了E/Ea[21]。在一項多因素心臟代謝HFpEF 小鼠模型中，利拉魯肽糾正了心臟代謝失調(diào)，使左心室壁厚度變薄并改善了心臟整體縱向應(yīng)變率，從而改變了心臟結(jié)構(gòu)和功能[22]。可見利拉魯肽的應(yīng)用可使糖尿病左室舒張功能患者有所受益。

1.1.7 伊美格列明 伊美格列明是世界衛(wèi)生組織（WHO）批準的一種新型降糖藥物，是二甲雙胍的一種改進，同于降低血糖，且不存在二甲雙胍引起乳酸酸中毒的風險，具有改善線粒體功能的獨特機制，可以改善胰島素分泌紊亂和胰島素抵抗，而線粒體氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)胰島素抵抗可左室舒張功能障礙[23]。一項動物試驗發(fā)現(xiàn)[24]，在HFpEF 小鼠模型中，伊美格列明通過抑制一氧化氮合酶（iNOS）的表達和恢復(fù)折疊蛋白反應(yīng)（UPR）改善了HEpEF 的功能和心臟脂肪變性，表明伊美格列明有望成為預(yù)防糖尿病左室舒張功能障礙的潛在藥物。

1.2 β 受體阻滯劑 β 受體阻滯劑通過減慢心率使舒張期相對延長而改善舒張功能。與單純的β 受體阻滯劑不同，卡維地洛在阻斷β 受體減緩兒茶酚胺的釋放改善心功能的同時還阻斷α1 受體。一項大型前瞻性隊列研究表明[25]，心包脂肪與心衰發(fā)生風險相關(guān)，尤其是射血分數(shù)保留型心衰。而卡維地洛可提高脂質(zhì)氧化酶活性，增強脂蛋白酶對甘油三酯的水解作用，以抑制脂質(zhì)過氧化，從而改善糖尿病心肌病患者心功能，抑制心室重構(gòu)[26]。Domagoj M 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，長期接受卡維地洛治療的射血分數(shù)保留型心衰患者的左室舒張功能和NYHA 分級明顯改善，總生存率顯著提高。卡維地洛的多重作用對心臟舒張功能有著顯著的保護作用。

1.3 調(diào)脂藥物 T2DM 患者長期的高血糖、胰島素抵抗會導(dǎo)致血脂異常，加速動脈粥樣硬化，減弱心肌細胞的舒張功能、增加心血管疾病。他汀類藥物已被證實可通過增加一氧化氮合成酶的產(chǎn)生減少ROS 合成，改善血管內(nèi)皮功能和舒張功能障礙。瑞舒伐他汀與阿托伐他汀可改善血脂、動脈粥樣硬化指數(shù)、脂聯(lián)素，對伴有血脂異常的T2DM 患者的左室功能具有一定的改善[28]。在動物實驗中，辛伐他汀通過抗氧化應(yīng)激、細胞凋亡、心肌肥大、炎癥等途徑緩解左室舒張功能和抑制心肌纖維化，從而預(yù)防糖尿病心肌病[29]。可見，糖尿病左室舒張功能的改善他汀類藥物不可或缺。

1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體Ⅱ抑制劑（ARB）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）與心衰發(fā)生有關(guān)[30]。ACEI 和ARB 可通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及血管緊張素Ⅱ受體抑制RAAS 系統(tǒng)，增加胰島素敏感性保護心肌起。沙庫巴曲纈沙坦（Entresto，Sacubitrilvalsartansodium）是一種復(fù)合制劑，是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑。在Entresto 中，沙庫巴曲可通過提高心鈉肽、腦利鈉肽水平來抑制Notch1 依賴性炎癥信號和RAAS 的作用；纈沙坦通過阻斷血管緊張素Ⅰ受體、降低醛固酮水平和鹽皮質(zhì)激素受體的信號傳導(dǎo)，兩者藥物的共同作用降低了氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和心肌纖維化，從而改善心臟舒張功能障礙[31]。

1.5 自由基清除劑 依達拉奉（OED）是一種新型自由基清除劑，具有強大的非特異性自由基清除和抑制脂質(zhì)過氧化作用，可緩解氧化應(yīng)激，減輕腦缺血及其并發(fā)癥[32]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，ODE 對糖尿病多靶器官損傷有較好的治療作用。但靜脈注射很難維持充足的療程，口服依達拉奉可以克服這一缺點。ODE通過激活Nrf2 信號通路降低高血糖、高脂血癥引起的心肌細胞肥大、凋亡和纖維化，具有改善糖尿病心肌病相關(guān)的舒張功能障礙的治療潛力[33]。

1.6 中醫(yī)藥療法 中醫(yī)認為糖尿病“虛”“熱”“瘀”病機特點是糖尿病心臟病的病機基礎(chǔ)。“虛”是根本，“熱”是核心，“瘀”是重要影響因素，故治療應(yīng)以“益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、化瘀祛痰”為宜[34]。冠心丹參制劑由丹參、三七、降香油3 味藥草構(gòu)成，具有活血化瘀、理氣止痛的作用。Zhang B 等[35]發(fā)現(xiàn)，冠心丹參制劑通過激活Nrf2 信號通路介導(dǎo)的抗氧化酶的表達改善了糖尿病小鼠的的心肌肥厚和功能障礙，導(dǎo)致左室射血分數(shù)顯著增加。復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方是由郭嬌教授在其“調(diào)肝七術(shù)化濁”新理論指導(dǎo)下，為治療糖脂代謝紊亂而制定的有效中藥方劑，由女貞子、黃連、大薊、丹參、杜仲皮、三七、白術(shù)和枸杞8 種藥材構(gòu)成。復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方通過抑制ROS 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的焦亡，減輕心臟脂肪毒性改善糖尿病小鼠的心肌肥厚和心功能[36]。總之，其治療主要以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，根據(jù)疾病辨證的要點，選擇相應(yīng)的中醫(yī)藥可以更好的改善心功能。

2 其他潛在的療法

2.1 補充鎂 在T2DM 和心力衰竭患者中，大多數(shù)存在低鎂血癥，補鎂可改善心功能和胰島素抵抗[37]。鎂是線粒體功能的一種必需元素，尤其是ATP 的產(chǎn)生。最近的一項實驗證明，在糖尿病小鼠飲用水中添加50 mg/ml 鎂，持續(xù)6 周后血漿中鎂濃度的增加使心功能得以改善；在細胞水平上，鎂改善了線粒體功能，增加ATP，降低線粒體ROS 和Ca2+超載，使線粒體膜電位復(fù)極化，逆轉(zhuǎn)了舒張功能障礙[38]。大量的試驗研究表明，鎂離子的補充對于糖尿病患者心臟舒張功能發(fā)揮至關(guān)重要的作用，未來，在臨床上對于此類患者應(yīng)用仍需要進一步探索和完善。

2.2 運動療法 糖尿病患者有氧運動能力降低和相關(guān)心臟儲備減少有關(guān)，前者是后續(xù)是否發(fā)生心血管事件的強預(yù)測因子。高強度間歇訓(xùn)練（HIIT）增加了有氧運動能力，使左室舒張末容積和收縮末容積增加，可在早期逆轉(zhuǎn)患者左室功能[39]。心肌甘油三酯堆積和左室重構(gòu)是T2DM 的共同特征，是舒張功能障礙的潛在危險因素，在超重或肥胖T2DM 患者中，運動訓(xùn)練聯(lián)合舊石器時代飲食可降低心肌甘油三酯水平，改善左心室重構(gòu)[40]。因此，運動療法被視為改善T2DM 患者心功能的一種潛在治療方法。

2.3 成纖維細胞生長因子-23（FGF23）FGF23 是成纖維細胞因子家族中的一員，主要由骨細胞分泌，少數(shù)可由成骨細胞和軟骨細胞分泌，在維生素D 代謝和腎磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。FGF23 與主要不良心血管事件相關(guān)，無論腎功能如何，其濃度的升高會使心肌梗死和中風風險增加約30%，心血管死亡率增加40%，心衰風險增加50%[41]。研究發(fā)現(xiàn)[42]，T2DM 患者中FGF23 水平升高與心肌灌注儲備減少有關(guān)，是由血管擴張劑誘導(dǎo)的應(yīng)激期心肌血流量降低引起，且出現(xiàn)了舒張功能的受損，因此也被認為是識別T2DM 患者心血管不良事件的生物標志物。

2.4 基因療法 已有研究表明[43-45]，多種miRNA 表達增加與糖尿病左室舒張功能相關(guān)，包括miR-21、miR-142-3p、miR-26b 等。近年來還發(fā)現(xiàn)，肝細胞核因子1β（HNP1β）中的rs757210 也與糖尿病相關(guān)的心血管疾病相關(guān)。研究表明[46]，在43 個SNP 中HNF1βrs757210 可能是糖尿病和左室舒張功能障礙的共同遺傳易感性。糖尿病和心血管疾病之間的共同遺傳途徑可識別心血管并發(fā)癥高風險患者，提高臨床警覺性，也為該病治療提供了藥物靶點。

2.5 細胞療法 間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種幾乎存在于所有人體中的多能細胞，具有自我更新和分化、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、保護內(nèi)皮功能、促血管生成和異體使用的能力，主要由于其旁分泌作用，而骨髓MSCs 是使用來源最多的[47]。近年來，從新生兒組織中提取的MSCs 在細胞治療中也得到了廣泛的研究，胎盤來源的MSC 被稱為PLX，是從足月人胎盤中分離出來的穩(wěn)定粘附性基質(zhì)細胞，在載體上培養(yǎng)并在生物反應(yīng)器中擴增。研究表明[48]，在糖尿病患者沒有發(fā)生心肌纖維化的早期，靜脈注射PLX 可通過降低心肌細胞硬度來改善糖尿病相關(guān)的舒張功能障礙。間充質(zhì)干細胞治療可減輕糖尿病引起的心臟重構(gòu)，減少心肌纖維化，改善心臟收縮和舒張功能，因此是一種很有前途的糖尿病心臟病治療策略。

3 總結(jié)

糖尿病左室舒張功能障礙是糖尿病心臟并發(fā)癥最早期的功能變化，其發(fā)病機制復(fù)雜且病因尚未闡明。相關(guān)研究提示糖尿病左室舒張功能障礙是處于一個可逆轉(zhuǎn)的階段，通過控制高血糖、高血壓、高血脂等危險因素，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌，適量運動，以及近年來基因治療和細胞治療等的發(fā)展，出現(xiàn)了一些潛在的治療策略，能夠改善心臟功能、防止心衰，但仍然缺乏特異性治療方案。后續(xù)將進一步明確其發(fā)病機制，探索更加系統(tǒng)化、規(guī)范化的治療方案進行科學(xué)的干預(yù)，從而提升糖尿病心血管并發(fā)癥患者的生存率。