泌尿系結石患者代謝評估及應用的研究進展

覃玉妹，林發全

（1.廣西醫科大學第一附屬醫院檢驗科，廣西 南寧 530021；2.柳州市人民醫院檢驗科，廣西 柳州 545006）

泌尿系結石是泌尿外科常見病之一，近年來其在全球范圍內的發病率明顯增高[1-2]。我國是世界上泌尿結石高發國家，泌尿系結石的發病率為1%～5%，南方地區明顯高于北方地區，達到10%[3]。有研究表明，泌尿系結石復發率極高，其5 年復發率約50%，10 年復發率高達80%～90%[4]。泌尿系結石是在多基因及環境、飲食、種族、機體代謝異常等多種因素共同作用下形成的疾病[5-6]。代謝評估能為泌尿系結石患者的臨床診斷及治療提供依據，對預防結石復發具有指導作用，結石患者應行代謝評估[4]。根據患者的代謝評估，針對性的進行飲食調控和藥物治療，可以明顯降低代謝活躍的泌尿系結石患者結石復發的風險[7]。本文結合泌尿系結石診治指南，對結石患者代謝評估的研究進展進行闡述。

1 代謝評估的內容

泌尿系結石患者代謝評估的內容包括結石成分分析、24 h 尿液成分分析、血清化學檢查等。2016 年加拿大泌尿外科協會（Canadian Urological Association，CUA）指南建議首次出現腎結石的患者，無任何可辨別的推進結石復發的危險因素，可僅進行基本的代謝評估，包括結石成分分析、尿常規及尿培養、血清電解質、血清鈣及血清肌酐檢測，以排除潛在的全身性疾病，如甲狀旁腺功能亢進和腎功能不全。對于存在明確已知推進結石復發的危險因素患者群體，應行24 h 尿液成分分析，進行全面的代謝評估[8]。

1.1 結石成分分析 結石成分分析對于確定結石形成的危險因素和組織病理基礎具有重要意義。不同的結石成分具有不同的危險因素和預防措施，對于結石的預防和治療，結石成分分析必不可少[9]。目前首選結石成分的分析方法包括紅外光譜(Infrared absorption Spectrum，IR) 分析法和X 射線衍射（X-ray Diffraction，XRD）方法[4]。Bischer[10]在1955 年利用紅外光譜分析法檢測泌尿系結石成分，紅外光譜的產生源自分子振動運動，當樣品受到頻率連續變化的紅外光照射時，分子吸收其中一些頻率的輻射，形成特定波長的曲線，即紅外光譜。而X 射線衍射分析法通過具有埃波長的X 射線進入原子平面，形成晶體的表面，并通過晶體表面進行射線衍射[11]。Primiano[12]等對1041 例尿路結石樣本進行檢測，發現用IR 分析法結合形態學分析可以檢測到2.2%的結石具有罕見的硅酸鹽尿結石、N-乙酰磺胺甲惡唑藥物結石等異常成分；而傳統的濕化學分析方法無法檢測到這些異常成分，容易誤診。Kustov 等[13]采用XRD 分析法對64 例草酸鈣結石樣品進行測定和分析，發現約44%的鈣結石只含有一水草酸鈣組分，另外56%的結石是由兩種（一水草酸鈣+二水草酸鈣）或三種（一水草酸鈣+二水草酸鈣+羥基磷灰石）成分組成，XRD 分析法可準確的檢測結石的組分。臨床上的結石成分非常復雜，通過對大樣本結石成分進行研究，發現草酸鈣結石最為常見，約占56%，草酸鈣-磷酸鈣混合結石約占20%，尿酸結石約占泌尿系結石15%，磷酸氫鈣結石約占5%，而磷酸銨鎂和尿酸銨、胱氨酸等含量極少，約占4%[14]。葉友新等[15]研究表明，結石成分并不是一成不變的，在復發性尿路結石患者中，約30%的患者結石成分發生改變，其中草酸鈣和感染性結石間的相互轉換最為常見。結石成分分析具有泌尿系統生化活檢的特點，可以提示特定的代謝疾病[16]，如痛風患者中尿酸結石比例異常增高[17]。因此，行結石成分分析，對明確結石發病的危險因素及其預防提供科學依據。

1.2 24 h 尿液成分分析 24 h 尿液成分分析是評估人機體代謝狀況的重要方法。當機體代謝出現異常時，尿液成分可改變，進而導致高鈣尿癥、高尿酸尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿等[6]。美國泌尿外科協會(American Association of Urology，AUA)在泌尿系結石診治指南中提出，利用24 h 尿液成分分析評估泌尿系結石患者機體代謝狀況時，檢測項目應包括尿液量、尿比重、酸堿度、鈣、草酸、尿酸、檸檬酸鹽等，并建議復發性結石患者和高危結石患者應進行24 h 尿液成分的檢測[18]。目前，對于泌尿系結石患者，其24 h 尿液分析所需收集的次數尚有爭論。一般情況下，24 h 尿液成分沒有血液中的電解質穩定，易隨著生活方式及環境改變而發生不同程度上的變化。為了排除可變因素的影響，更確切的評估泌尿系結石患者尿液中的代謝異常，多數學者倡導連續收集2 次24 h 尿液進行代謝評估[19-20]。Hinck 等[21]研究發現，12 h 夜間尿液和24 h 尿液檢測的結果間具有相關性，對尿結石患者代謝異常的診斷基本一致。但縮短收集時間可能會帶來新的變異性，不適用于目前臨床上EAU 指南中24 h 尿液成分的正常參考值范圍，需要更進一步的研究。

1.2.1 尿量、尿滲透壓、尿比重 尿量過低被認為是泌尿系結石形成的重要危險因素[22]。正常情況下，尿量主要取決于人的飲水量。Mitra 等[23]研究表明，攝入大量液體可以阻止結晶成核、降低尿液成石物質的過飽和度。AUA 指南建議泌尿系結石患者24 h 尿量超過2.5 L，有利于降低結石復發率[18]。尿液滲透壓指的是溶質分子通過半透膜的一種吸水力量，其可反映腎臟的濃縮稀釋功能。24 h 尿滲透壓可以作為結石復發的預測因子，維持尿滲透壓（Urine osmolality，Uosm）＜564mosm/kg h2o 能降低結石復發的風險[24-25]。而尿比重（Urine Specific Gravity，SG）和尿液滲透壓呈正相關[26]，尿SG 應保持在1.01 以下[4]。

1.2.2 尿液酸堿度 尿液pH 值影響尿路結石的形成，pH 值與尿酸結石、磷酸鈣結石、鳥糞石等形成有關[27]。正常情況下，尿液中的pH 值在5.7～6.3 范圍內波動。當尿液pH＜5.5 時，容易形成尿酸結石；當尿液pH＞6.5 時，容易形成磷酸鈣結石[28]。由于動物蛋白質中存在的硫自由基被氧化成硫酸鹽時會產生質子，攝入富含動物蛋白的酸性食物將會導致尿液pH 降低，在高鈣尿癥和高尿酸尿癥患者中常伴有較低的尿pH 值[29]；而長期素食、服用堿性治療劑、腎小管上皮細胞損壞、泌尿系感染等會導致尿pH 升高[28]。因此，當泌尿系結石患者的尿液pH 值出現異常時，應及時診斷其異常的原因，制定針對性的干預治療，可以有效的預防結石的形成。

1.2.3 尿鈣、尿草酸、尿枸櫞酸、尿尿酸 泌尿系結石患者可合并尿液代謝異常，包括高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥、高尿酸尿癥等。研究證實，高鈣尿癥是腎結石形成的危險因素，在腎結石患者中，約80%的患者存在高尿鈣[30]。24 h 尿鈣水平男性＞300 mg/d、女性＞250 mg/d 時則為高尿鈣[31]。尿鈣水平升高，會導致結石的發生率顯著增高，應控制尿鈣的水平＜125 mg/d，以減少泌尿系結石的發生[32]。

草酸鈣結石是最常見的泌尿系結石類型，常伴有高草酸尿癥[14]。高草酸尿癥是指24 h 尿草酸水平＞40 mg/d[32]。Prochaska[33]等研究表明，尿草酸水平的升高，可增加結石的發生風險，建議24 h 尿草酸水平控制在<25 mg/d，有利于降低草酸鈣結石的發生率。關于高草酸尿癥導致尿路結石形成的機制，有研究認為是尿液中草酸濃度的增加，達到一定的過飽和度狀態會與尿鈣結合形成晶體，促進結石生長和聚集；另一方面腎小管上皮細胞氧化損傷時，損壞的細胞與結石晶體在尿草酸作用下成核、生長[34-35]。

枸櫞酸是人體內重要的代謝產物，24 h 尿枸櫞酸正常水平約320 mg/d，為了有效的糾正低枸櫞酸尿癥，含鈣結石患者的24 h 尿枸櫞酸水平應控制在600 mg/d 左右[32]。枸櫞酸鹽能有效地抑制鈣結石的形成，又名檸檬酸鹽，它可以在尿中解離成枸鹽酸根，枸鹽酸根與草酸鈣發生螯合作用，形成可溶性極高的物質隨著尿液排出[36]。低枸櫞酸尿癥的結石患者，用枸櫞酸鹽進行治療時，建議選用枸櫞酸鉀[18]。枸鹽酸鉀通過產生堿負荷，使尿液pH值升高，鉀離子促進尿液中鈣離子排出，很大程度上抑制了草酸鈣結晶及磷酸鈣結晶的形成[37]。

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，正常情況下，尿酸主要由腎臟排泄，健康成年人24 h 尿尿酸水平：男性<800 mg/d，女性<750 mg/d[38]。高尿酸尿癥、持續性的尿液低pH 值、低尿量等是明確的造成尿酸性腎結石的危險因素[39]。對存在高尿酸尿癥的結石患者，采用別嘌呤醇治療，可減少尿尿酸排泄[40]。

1.3 血液化學檢查 血液化學檢查主要包括甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)、血鈣、血磷、血尿酸、血肌酐、血鈉、血鉀、血氯、血碳酸氫根等。原發性甲狀腺功能亢進癥 （Primary Hyperparathyroidism ,PHPT）是一種常見的內分泌疾病，易引起PTH 分泌過多，使血鈣升高，血磷降低，PTH、血鈣、血磷檢測有助于排除PHPT 引起的腎結石[41]。血尿酸、血清肌酐主要作為腎功能檢查的指標，增高常表示有腎功能減退[42-43]。維生素D 補充劑或高25-羥基維生素D 的血清水平是否會增加尿鈣排泄和促進腎結石形成尚有爭議。有研究發現，部分患者在服用維生素D 補充劑，尤其是膽鈣化醇時，增加了患腎結石的風險[44]。此外，Wang 等[45]在對451 名結石患者和482 名健康人血清化學檢測發現，腎結石患者血清25-羥基維生素水平較高。腎小管性酸中毒（Renal tubular acidosis,RTA）是由于遠端腎小管泌氫障礙，或近端腎小管對碳酸氫根重吸收障礙而引起的高氯性代謝性酸中毒，使血液中碳酸氫根下降，伴有低鈉及低鈣血癥，低鉀血癥（RTAⅠ、Ⅱ、Ⅲ型）或高鉀血癥（RTAⅣ型）。RTA 是磷酸鈣結石形成的常見原因，檢測血清中的鈉、鉀、氯、碳酸氫根有助于排除RTA 引起的腎結石[4]。

2 代謝評估指導飲食調控

充足的液體攝入量及合理的飲食結構對治療和預防結石復發具有重要的意義。Letavernier 等[46]在對泌尿系結石患者的24 h 液體攝入量進行檢測，發現約26%的結石患者每日攝入液體量少于1 L。Borghi 等[47]在五年前瞻性研究中發現，增加液體攝入量使尿量達到2 L/d 的患者，其結石復發率為12%；對尿量無具體建議和要求的患者，其復發率為27%。液體量攝入過少會導致尿量的減少，從而導致鹽過飽和度增加而促進結石形成。結石形成的危險因素不僅與液體量有關，大量攝入草酸鹽、動物蛋白、鈉已被證明是形成結石的潛在因素[48]。梁金等[49]研究發現，在進行手術之后，試驗組結石患者根據代謝評估結果制定飲食計劃表，其半年后復發率為13.9%；對照組除了多飲水不做任何特殊飲食控制措施，其復發率為21.9%。因此，泌尿系結石患者術后，應根據代謝評估結果制定相應的飲食計劃，控制含鈣食物的攝入量，以降低結石復發率，值得在臨床上推廣。

3 代謝評估指導藥物干預

對泌尿系結石的預防和治療，除了保持足夠的飲水量及合理的飲食結構，還包括針對機體內不同類型的代謝紊亂而采用的藥物治療方法。含鈣結石患者的尿液代謝異常現象，包括低枸櫞酸尿癥、高草酸尿癥、高鈣尿癥，可根據病情選用噻嗪類利尿劑、枸櫞酸鹽治療；尿酸結石患者常伴有高尿酸尿癥，常用的藥物是枸櫞酸鉀、別嘌呤醇；出現胱氨酸尿癥的結石患者通常用D-青霉胺硫醇類藥物治療；原發性高草酸尿癥患者可同時使用正磷酸銨及枸櫞酸鉀治療[4]。

4 結語

泌尿系結石是一類常見的系統性疾病，機體代謝異常與泌尿系結石形成密切相關，代謝評估可以為臨床上泌尿系結石的診斷、治療提供依據，對預防結石復發具有指導作用。行全面的代謝評估時，24 h 尿液收集比較困難，有文獻報道12 h 夜間尿液分析與24 h 尿液分析結果具有相關性，縮短尿液收集時間，制定相對應的參考值，或許可以為臨床工作提供更多的便利。