非穩態負荷的評估方法及其對健康影響的研究新進展

李懿茹，李玉紅

非穩態負荷（AL）是一項反映人體生理系統累積磨損情況的綜合指標，可以用來觀察慢性應激源暴露對身體產生的累積磨損情況［1］。研究表明，AL 與不良健康結果有關，長時間、持續的高AL 與免疫系統、心血管系統、內分泌系統疾病的發生、發展有關，也會導致心理健康疾病風險的增加［2］。目前，AL 已成為國內外學者研究的熱點。然而，我國AL 研究起步較晚，且發文數量不多，多是AL 與精神疾病、睡眠、認知功能等橫斷面研究，綜述主要涉及心理健康疾病（如抑郁癥、精神分裂癥）［3］和應激理論［4］。不同學者在研究中對于AL 指數的構建和算法存在差異，AL 對健康的影響也未全面系統的綜述。因此，本文擬通過對國內外近幾年有關AL 研究文獻的梳理，對AL 指數的構建、算法及其對健康的影響進行全面綜述，以期為未來的研究提供參考。

文獻檢索策略：應用計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫，使用“應激、慢性應激、非穩態、非穩態負荷、健康”等中文檢索詞，“Stress、chronic stress、Allostasis、Allostatic load、AL、health”等英文檢索詞，采用布爾運算符And /OR 檢索從建庫至2023 年2 月有關AL 評估方法及其對健康影響的中文或英文文獻。納入標準：（1）近5～10 年發表的系統評價、Meta 分析、綜述及研究類文獻；（2）研究內容涉及AL 評估方法（生物標志物和臨床標準評估法）或AL 對健康的影響，包括心理及生理兩方面；（3）研究對象為人類受試者。排除標準：（1）無全文或者無法獲取全文；（2）重復發表的文獻。

1 AL 的相關概念

非穩態概念是STERLING 和EYER 于1988 年提出，反映應激對人體的影響［5］。應激時機體通過生理系統的調節來維持穩態，當機體無法適應外界應激，穩定狀態失調時即出現非穩態。為進一步衡量非穩態對人體造成的影響程度，MCEWEN 和STELLAR 于1993 年提出AL 的概念，當長期暴露于重復或慢性的應激環境時，人體的神經內分泌系統、心血管系統、免疫系統會產生波動或增強反應，而長期暴露于這種反應所造成的人體累積的磨損程度稱為AL［6］。AL 的定義反映了日常生活中涉及的普通事件以及重大挑戰的累積效應，還包括由此產生損害健康行為的生理后果。與其他生理失調研究不同，AL 認為失調是發生在多個生理系統中。當個體暴露于應激時，急性應激系統（交感神經系統）和慢性應激系統〔下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸〕被激活。急性應激系統釋放去甲腎上腺素、腎上腺素，而慢性應激系統控制皮質醇的釋放。隨著時間的推移，這些應激遞質無論是高水平還是低水平均會導致次要結局的長期變化（如血壓、葡萄糖代謝和免疫系統功能），進而導致負面的身心健康結局［6-7］。

2 AL 的評估方法

目前AL 評估主要采用生物標志物評估法和臨床標準評估法。

2.1 生物標志物評估法

2.1.1 非穩態負荷指數（ALIs） AL 是慢性應激下機體多個系統生理損傷和失調的表現，通常使用代表神經內分泌、代謝、心血管和免疫系統的生物標志物復合指標來構建ALIs［8］，以估算機體在應激狀態下的AL 程度。與單一生物標志物相比，ALIs 能夠更好地預測健康結果［9］。

最早的ALIs 是基于麥克阿瑟成功老齡化研究［10］提出，納入的10 種生物標志物分別包括血清硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、12 h 尿皮質醇排泄量、12 h 尿去甲腎上腺素和腎上腺素排泄水平的4 種主要遞質，代表應激反應啟動時神經內分泌系統的生化變化，以及收縮壓和舒張壓、腰臀比、血清高密度脂蛋白（HDL）和總膽固醇水平、血漿總糖化血紅蛋白水平的6 種次要遞質，代表應激反應長期激活導致的心血管和代謝系統受體位點的結構重塑。該研究的提出為后來的ALIs 構建奠定了基礎。

美國國家健康和營養檢查調查（NHANES）在麥克阿瑟成功老齡化研究的基礎上對ALIs 的生物標志物進行增添或刪除，其中的21 項研究共包含26 種不同生物標志物，ALIs 由7～14 種生物標志物組成［11］。多數研究者主要根據心血管、代謝和免疫系統對AL 水平進行綜合評價，其中代表心血管系統（平均3 次靜息收縮壓測量值、平均3 次靜息舒張壓測量值、脈搏率）、代謝系統（糖化血紅蛋白、人血白蛋白、血清肌酐、總膽固醇、HDL、血清三酰甘油、BMI）及免疫系統（超敏C 反應蛋白、白細胞計數等指標）頻率最高的12 項生物標志物常用于構建ALIs［12］。

隨著AL 研究的進展，更多ALIs 被提出。有學者通過測量15 種生物標志物計算ALIs，主要包括心血管標志物（收縮壓、舒張壓）、人體測量學指標（BMI、腰臀比）、炎癥標志物（超敏C 反應蛋白、纖維蛋白原、白蛋白）、葡萄糖穩態參數（空腹葡萄糖、胰島素）、血脂（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油）及類固醇（皮質醇、血清硫酸脫氫表雄酮）［13］。更有學者采用多達7 個生理系統的24種生物標志物來估算ALIs［14］。目前ALIs 的標準未達成共識，但大多數學者采用一種或多種主要遞質（如皮質醇、腎上腺素等）和炎癥遞質，以及多種次要遞質（如血壓和膽固醇等）來構建ALIs［15］。

2.1.2 AL 得分 目前國內外研究中AL 得分在算法上尚未形成統一共識，約52.5%的研究采用樣本分布的高風險四分位數臨界值法，11.1%采用臨床臨界值法，其余則使用其他算法［14］。

樣本分布的高風險四分位數臨界值法是將受試者的每種生物標志物設定一個高危臨界值，除HDL 和人血白蛋白取最低四分位數外，其余均取最高四分位數。按照各指標的界值標準，將得分劃分為二分類變量，其中“1”代表高風險，“0”代表低風險，并將各指標得分累加得到AL 總分［12］。

臨床臨界值法是根據每種標志物臨床設定的臨界值，將達到或高于臨界值的指標得分為1 分，低于臨界值的則為0，相加計算總的臨床AL 得分［16］。基于歷史文獻結果，AL 評分達到3～4 分以上時，兩組之間發病率和死亡率存在差異［17-19］。因此，多數研究將AL得分為3 分或4 分以上表示高AL。

采用臨床臨界值法確定AL 水平，其結果與高風險四分位數分布法的結果沒有差異，但并不是所有的生物標志物建立了臨床臨界值，同時臨床臨界值易出現測量靈敏度的問題，也無法準確解釋所有AL 的陽性情況［14］。因此，基于樣本分布的高風險四分位數法是目前多數研究AL 計算的首選方法。

2.2 臨床標準評估法 AL 生物標志物的測量雖可以客觀地反映在遭受長期累積的慢性壓力后機體的AL 水平，但由于其復雜性和動態性的影響，使結果產生了一定的局限。FAVA 等［20］提出測量AL 的臨床標準方法，并于2017 年將其納入心身研究診斷標準（DCPR）中。新修訂的DCPR 中AL 是根據應激源（標準A）以及與應激源相關的臨床表現（標準B）來評估。當標準A 與標準B 的條件同時滿足時，則認定AL 處于高水平［21］。DCPR 修訂后的AL 診斷標準見表1。

表1 DCPR 修訂后的AL 診斷標準［20］Table 1 DCPR revised diagnostic criteria for AL

綜上，生物標志物是測量機體AL 水平的客觀指標，其反映了機體生理系統的一種狀態，是多數研究人員的首選方法。然而，對于生物標志物的選擇及算法目前尚無統一標準。臨床標準評估法作為一種新的評估方法，雖然沒有生物標志物測量所具有的客觀性，但其以明確的標準細目，主觀的評估方式，綜合近期生活事件、慢性應激源、心理狀況等多方面因素評估個體的AL 水平，彌補了生物標志物測量所缺乏的個體經歷的潛在信息。當前尚未發現有研究將兩者結合起來，在未來的研究中可考慮采用生物標志物和臨床標準的綜合方法評估AL水平。

3 AL 對健康的影響

3.1 AL 對心理健康的影響

3.1.1 AL 與抑郁癥 全世界有超過3.5 億人受抑郁癥困擾，抑郁癥的發生、發展與機體的長期應激反應有關［22］。多項研究表明，AL 與抑郁癥之間存在關聯性。一項縱向研究發現AL 與老年人抑郁癥狀之間具有雙向關聯［23］，高AL 會增加5 年后抑郁癥狀的風險，反之，抑郁癥狀也會導致5 年后AL 水平的升高；還有研究指出，童年期經歷創傷（如身體虐待）與成年期發生抑郁癥的風險有關，而這種關聯是由AL 所介導。這是由于童年期創傷可能會誘發機體生理失調，長期累積的AL會影響特定大腦區域結構（如海馬體、杏仁核和前額葉皮層），使個體易患抑郁癥［24］。

AL 與抑郁癥之間的關聯還存在性別和種族差異，BEY 等［25］研究發現，男性的高血壓和低血清蛋白水平可預測抑郁的發生，女性的高膽固醇與抑郁的發生有關；一項基于NHANES 的調查顯示，白種人女性高AL 與抑郁癥的關聯強于黑種人女性［26］。盡管這些研究已表明AL 與抑郁關聯因性別、種族而異，但不同研究結論尚不一致。因此，在未來的研究中需要更大的樣本去闡明AL 與抑郁在性別與種族間的差異。

3.1.2 AL 與精神分裂癥 AL 是對機體累積壓力的量度，反映慢性應激對機體累積磨損程度的復合指數，有助于對精神分裂癥病理生理過程及發病機制的理解［27］。首先，精神分裂癥患者AL 水平明顯高于健康人群，其中以首發精神分裂癥患者尤為顯著，患者AL 指數越高，其陽性癥狀越嚴重，社會心理功能下降越明顯，嚴重時還可能導致有家族性精神病高風險的個體和精神病患者認知功能障礙［28］；其次，有學者通過測量精神分裂癥患者皮質下大腦區域結構來探討其與AL 之間的關聯［29］，發現脈絡叢的增大與高AL 顯著相關。此外，高水平的AL 是導致精神分裂癥患者大腦皮質厚度變薄和認知缺陷的原因，而AL 對精神分裂癥患者認知功能影響最顯著的中介皮質區域是左側額上回［30］。綜上，AL 與精神分裂癥相關，并且可以通過減少大腦皮質的厚度、改變皮層下大腦區域結構來影響精神分裂癥的發生、發展。

3.1.3 AL 與其他心理健康疾病 AL 與創傷后應激障礙和焦慮癥也存在一定關聯性。研究指出，創傷后應激障礙（PTSD）可能會導致生理系統的失調（如HPA 軸功能障礙、免疫系統失調和代謝功能障礙），進而產生不良的身體健康結局［31］，神經內分泌和免疫系統生物標志物的改變與PTSD 存在明顯關聯［32］。研究發現，與無PTSD 的母親相比，PTSD 母親有更高水平的AL，這與BMI、去甲腎上腺素及皮質醇水平增高有關［33］。而在有早期生活創傷的成年人中，AL 神經內分泌生物標志物與早期生活創傷者成年后PTSD 發生顯著相關［34］。HPA 軸作為調節應激反應的主要神經內分泌軸，除了對PTSD 的影響，其功能紊亂也可能導致抑郁和焦慮癥等精神疾病的發生。研究發現，與診斷為人格障礙的患者相比，焦慮癥患者可表現出更高的AL 水平，這可能與皮質醇、白介素6 和心率失調有關［35］。

3.2 AL 對生理健康的影響

3.2.1 AL 與睡眠 睡眠對健康和幸福至關重要，而壓力是導致睡眠問題發生的重要原因之一。AL 作為一種描述壓力與疾病之間關系的生理機制模型，已被建議用來了解睡眠障礙所帶來的不良健康影響。與正常睡眠者相比［36］，睡眠障礙或睡眠時間過長者AL 水平明顯更高；一項針對大學生睡眠的研究發現，睡眠不足和夜晚型睡眠均與高AL 有關［37］；然而，最近的研究發現良好的睡眠可作為調節因素以緩沖社會心理壓力對AL 心血管系統指標（BMI、血壓/平均動脈壓和心率）的影響［38］。

3.2.2 AL 與心血管疾病 AL 能反映機體多個生理系統綜合磨損情況，研究表明，高AL 與心血管疾病發生率增加有關［39］。在冠心病人群中，其發病風險的增加是由整體AL 或AL 代謝系統指標升高所介導，其中AL代謝系統指標（如腰圍、總膽固醇、HDL）評分越高，冠心病發病率也越高［40］。研究還發現AL 在教育狀況與冠心病發病率之間起中介作用［41］。在心房顫動患者中，一項關于植入式心律轉復除顫器植入患者的研究表明，16.2%患者出現中度AL，4.3%的患者出現重度AL［42］。在原發性高血壓病患者中，32.5%的患者AL呈高水平，并表現出更高的心理壓力水平和心身綜合征患病率［43］。此外，AL 還可用于預測心血管疾病死亡發生率，甚至是全因死亡率，高AL 使心血管疾病死亡率增加31%，全因死亡率增加22%［44］。

目前AL 與心血管疾病研究多為老年群體，青年人群較少。然而，2017 年WHO 公布全球有1 790 萬人死于心血管疾病，18 歲及以上成年人中血壓升高的發病率約為22%［45］；2019 年《中國中青年心腦血管健康白皮書》中顯示，中國心腦血管疾病年輕化趨勢明顯，20～29歲患病/高風險人群占比已經達到15.3%［46］。因此，未來可加大青年群體心血管疾病發病機制的研究，探索是否可以通過AL 的測量來預測年輕人心血管疾病和死亡風險的發生。

3.2.3 AL 與代謝性、免疫性疾病 研究指出，AL 過高會誘發胰島素抵抗，導致2 型糖尿病的發展［47］。一項關于2 型糖尿病研究發現，79.6%的糖尿病患者出現高AL，且較長的糖尿病病程與較高的AL水平存在關聯［48］。一項關于AL 主要遞質和代謝綜合征關系的系統評價結果顯示，高水平的AL 可能會對神經內分泌系統造成不利影響，導致代謝綜合征的發生，其中較高的皮質醇和較低的血清硫酸脫氫表雄酮水平與代謝綜合征之間存在關聯性［49］。也有證據表明，應激對多個系統的影響可能會導致過敏性和非過敏性氣道炎癥的增加。在一項AL 與青少年哮喘的研究中，與低AL 男孩相比，高AL男孩患哮喘的可能性增加了4 倍，這可能與總膽固醇、葡萄糖和皮質醇水平增高有關［50］。

3.2.4 AL 與其他慢性疾病 AL 與健康結局之間的聯系還體現在癌癥等慢性疾病。慢性應激引起的激素（腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質激素）水平增加會加速癌癥的發展，進而引起癌癥患病率及死亡風險增加［51］。一項橫斷面研究發現，轉移性肺癌患者較高的AL 水平與不良的社會決定因素（低收入、壓力性生活事件）和死亡風險增加有關［52］。在乳腺癌患者中，診斷前較高的AL 與較差的腫瘤分化和較大的腫瘤直徑相關［53］。這進一步解釋了應激在癌癥等慢性疾病中的發生、發展作用。此外，在慢性腎臟疾病中，終末期腎病患者可能會經歷更高水平的AL［54］。

4 小結

綜上，AL 對健康的影響已受到廣泛關注，各界學者們對AL 的研究領域也越加寬泛。然而，AL 的水平是動態變化的，對健康的損害也受到多種因素的影響，如不良的生活方式、較低的社會支持、較差的經濟狀況、年齡等。針對AL 有關的危險因素，從個人及社會層面制定相應的干預措施，以期降低AL 的發生，這將成為今后研究工作的重點。值得關注的是，雖然近些年AL相關研究呈持續上升趨勢，但代表AL 各生理系統的生物標志物選擇及AL 評分方法目前尚未形成統一的共識，這使得不同研究之間對AL 測量的解釋和比較存在很大的異質性。因此，在未來的研究中需要進一步的工作來確定評估AL 的最佳標準方法。

作者貢獻：李懿茹負責文獻回顧、表格繪制、論文撰寫和修訂；李玉紅負責論文修訂和審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。