肝癌大范圍肝切除術后骨骼肌減少的危險因素及其與術后并發(fā)癥的相關性研究

高德康，危少華，馬孝明，杜鵬，邢春根，曹春

原發(fā)性肝臟惡性腫瘤包括肝細胞型和膽管細胞型肝癌，是消化系統常見的惡性腫瘤［1-2］，其臨床結局與患者一般狀況、治療方式、腫瘤的部位和分期等因素相關。目前，肝切除術仍是有望治愈肝癌的重要方法［3-4］，尤其是大范圍肝切除術給部分進展期及轉化后患者帶來了生存希望，但作為一項復雜手術，其創(chuàng)傷大、手術時間長、出血多、風險高，且此類患者多數合并術前肝功能損害，術后易發(fā)生嚴重并發(fā)癥［5-7］。

肌少癥通常指進行性出現的系統性骨骼肌質量、力量和功能的喪失，是營養(yǎng)不良的重要表現，可見于多種癌癥手術患者［8］。既往報道肌少癥患病率為20%～70%［9］，在肝癌肝切除術的患者中尤為常見［10］。既往多數研究聚焦于手術前肌少癥對腫瘤復發(fā)和遠期預后的影響［11-12］，考慮到術中失血、術后感染、肝功能受損等因素可直接影響術后骨骼肌總量，因此手術后的骨骼肌指數（SMI）變化情況可能會更好地反映手術并發(fā)癥發(fā)生和術后恢復情況。目前鮮有研究報道肝癌肝切除術后急性期SMI 的變化情況，術后SMI 變化是否會對并發(fā)癥發(fā)生產生影響尚不清楚。因此，本研究旨在明確肝惡性腫瘤大范圍肝切除術后SMI 的變化，并探討術后骨骼肌減少（PLSMM）對患者術后并發(fā)癥的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年7 月—2022 年8 月因肝癌在蘇州大學附屬第二醫(yī)院普外科接受大范圍肝切除術的患者。納入標準：（1）大范圍肝切除術手術范圍限于切除3 個及以上的Couinaud 肝段；（2）術后病理證實為原發(fā)性肝惡性腫瘤。排除標準：（1）涉及聯合胃腸、胰腺等消化道重建的手術；（2）非肝惡性腫瘤，如血管瘤、肝內膽管結石等手術。共納入102 例患者，其中5 例患者予以剔除：4 例術前缺失CT 資料，1 例患者于術后24 h 內死亡。最終共納入97 例患者。本研究經蘇州大學附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（編號：JDHG-2022-0017），研究對象均知情同意。

1.2 SMI 測算與PLSMM 定義 于術前1～5 d 行CT 檢查評估腫瘤位置、大小和數量，計算預留肝體積。術后第5 天常規(guī)復查胸腹盆腔CT，評估恢復情況，包括器官/腔隙手術部位感染（SSI）、膽漏以及出血等情況。對比手術前后CT 圖像（影像閾值范圍-29 HU～+150 HU），采用影像分析軟件（Neusoft PACS/RIS version 5.5）測算第三腰椎（L3）水平骨骼肌面積，分別計算術前、術后SMI值，SMI=L3水平骨骼肌面積（cm2）/身高2（m2），SMI 變化率=［（術后SMI-術前SMI）/術前SMI］×100%。PLSMM 定義為SMI 變化率的最低三分位數。患者手術前后骨骼肌變化情況見圖1。

圖1 CT 測算第三腰椎水平骨骼肌面積Figure 1 Skeletal muscle area at the third lumbar vertebra measured with computed tomographic images

1.3 數據收集 收集患者一般情況和術前基線指標：性別、年齡、體質量、BMI、病理診斷、肌少癥、病毒性肝炎、Child-Pugh 分級、肝硬化、吲哚菁綠15 min滯留率（ICG-R15）、預留肝體積和常規(guī)實驗室檢查指標。收集手術相關指標：手術方式、手術時間、失血量、輸血情況、微血管侵犯（MVI）等。術后預后指標：術后住院時間、術后第5 天實驗室檢查、器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥、膽瘺、術后出血、肝衰竭、遲發(fā)性胃輕癱、心肺事件、血栓形成事件、單器官衰竭和死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗。采用單因素和多因素Logistic 回歸分析探究肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素及肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本組97 例患者中男48 例，女49 例；年齡52～69 歲，中位年齡60 歲；BMI 20.8～24.8 kg/m2，中位BMI 22.2 kg/m2；病理診斷：肝細胞肝癌59 例（60.8%），肝膽管細胞肝癌38 例（39.2%）；術后SMI變化率-4.826%～2.124%，中位術后SMI 變化率-0.194%，其中54 例患者手術后發(fā)生SMI 降低；根據前述規(guī)則：PLSMM 定義為SMI 變化百分比的最低三分位數，將SMI變化率≤-3.59%定義為PLSMM，為PLSMM 組，共32 例；其余65 例為Non-PLSMM 組（圖2）。

圖2 肝癌大范圍肝切除術后SMI 變化率Figure 2 Change of skeletal muscle index in the acute phase after major hepatectomy for liver cancer

2.2 患者術前基線指標 PLSMM 組和Non-PLSMM 組性別、年齡、體質量、BMI、病理診斷、術前肌少癥、病毒性肝炎、Child-Pugh 分級、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板計數（PLT）、中性粒細胞計數（NEU）、淋巴細胞計數（LYM）、NEU/LYM、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、ALB/GLB、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 Non-PLSMM 組與PLSMM 組術前基線資料比較Table 1 Comparisonof preoperative characteristics between non-PLSMM and PLSMM groups

2.3 手術相關指標 PLSMM 組和Non-PLSMM 組手術方式、輸血所占比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；PLSMM 組 手 術 時 間 長 于Non-PLSMM組，手術失血量多于Non-PLSMM 組，MVI 發(fā)生率高于Non-PLSMM 組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 Non-PLSMM 組與PLSMM 組手術相關指標對比Table 2 Comparisonof intraoperative characteristics between non-PLSMM and PLSMM groups

2.4 術后指標及并發(fā)癥 PLSMM 組和Non-PLSMM 組術后第5 天HB、PLT、NEU、LYM、NEU/LYM、AST、ALT、LDH、TBIL、DBIL、ALB、GLB、ALB/GLB、PT、APTT、術后出血、遲發(fā)性胃癱、心肺事件比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；PLSMM 組術后住院時間長于Non-PLSMM 組，術后第5 天WBC 和INR 高于Non-PLSMM 組，術后第5 天FIB 水平低于Non-PLSMM 組，總體并發(fā)癥發(fā)生率高于Non-PLSMM 組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 Non-PLSMM 組與PLSMM 組術后指標及并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 3 Comparison of postoperative characteristics and complications between non-PLSMM and PLSMM groups

2.5 肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生PLSMM 相關危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生PLSMM 為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、BMI、術前肌少癥、病毒性肝炎、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、手術時間、失血量、輸血、MVI 以及術后實驗室檢查指標為自變量。單因素Logistic 回歸分析結果顯示，MVI、手術時間>210 min、失血量>500 mL、WBC>9.00×109/L 以及INR>1.30 是肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素（P<0.05）。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，MVI 及手術時間>210 min是肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素（P<0.05）（表4）。

表4 肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生PLSMM 相關危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic analyses of risk factors associated with PLSMM after major hepatectomy for liver cancer

2.6 肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生并發(fā)癥相關危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生并發(fā)癥為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、BMI、PLSMM、術前肌少癥、病毒性肝炎、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、手術時間、失血量、輸血、MVI 以及術后實驗室指標為自變量。單因素Logistic回歸分析顯示，PLSMM、術前肌少癥、手術時間>210 min、失血量>500 mL、輸血、WBC>9.00×109/L、NEU>6.00×109/L 和ALB<32.0 g/L 是肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素（P<0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示，PLSMM、術前肌少癥、手術時間>210 min 和失血量>500 mL 是肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素（P<0.05），見表5。

表5 肝癌大范圍肝切除術后患者發(fā)生并發(fā)癥相關危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析Table 5 Univariate and multivariate Logistic analyses of risk factors associated with overall postoperative complications of PLSMM after major hepatectomy for liver cancer patients

3 討論

本研究發(fā)現，PLSMM 組和Non-PLSMM 組的術前肌少癥發(fā)生率比較不存在統計學差異，但手術后的骨骼肌明顯減少會顯著影響患者的恢復過程和并發(fā)癥的發(fā)生率，即術后SMI 變化率≤-3.59%的患者總體恢復過程更加曲折，預后較差。進一步危險因素分析也得出，PLSMM 是肝癌大范圍肝切除術后總體并發(fā)癥的獨立預測因素，因此，手術后急性期對骨骼肌質量的評估至關重要。

骨骼肌質量可以通過CT、磁共振成像技術、雙能X 線吸收儀和生物電阻抗分析等進行測量。但在術后狀態(tài)下磁共振成像和雙能X 線吸收儀難以作為常規(guī)檢查，另外由于腹腔積液和放置引流［13］等原因，生物電阻抗分析所采集到的數據可能存在較大誤差。本研究采用CT 檢查不僅易實施，還可以充分評估腫瘤和術后恢復情況，清晰顯示L3水平骨骼肌，進而反映全身骨骼肌質量［14］。

近期研究發(fā)現，骨骼肌減少對多種癌癥（包括食管癌、結直腸癌、胃癌和胰腺癌）的預后產生負性影響［15］。但研究多聚焦于術前或術后遠期骨骼肌減少，而術后急性期的骨骼肌減少及其對術后并發(fā)癥的影響尚未明了。本研究明確了肝癌患者大范圍肝切除術后SMI 的變化，結果顯示56%的患者術后出現SMI 降低。術后SMI 的降低預示患者術后活動能力的下降，臥床時間增加，繼而出現肺部感染、下肢靜脈血栓等一系列并發(fā)癥；同時，骨骼肌是人體最大的蛋白質儲存庫和重要的葡萄糖代謝器官，當骨骼肌減少時，易出現營養(yǎng)不良和免疫系統損害，引起糖代謝異常，加重感染風險以及對外源性營養(yǎng)支持不應答。本研究發(fā)現PLSMM 組總體并發(fā)癥發(fā)生率高于Non-PLSMM組，特別是術后炎性并發(fā)癥，如器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥和膽漏。

作為富血供腫瘤，肝癌極易發(fā)生MVI，既往文獻報道MVI 的發(fā)生率為30%～60%，與臨床分期及病理特點有關［16］，尤其是侵襲性強的腫瘤，易致腫瘤術后復發(fā)和轉移，影響患者術后無瘤生存［17］。本研究多因素Logistic 回歸分析發(fā)現，MVI 與PLSMM 獨立相關。MVI致腫瘤轉移，破壞鄰近正常組織，導致骨骼肌流失，這也是肝癌患者發(fā)生骨骼肌減少癥的一項重要原因。本研究還發(fā)現，患者術后SMI 降低率與手術時間和術中失血量顯著相關，提示手術創(chuàng)傷及高分解代謝狀態(tài)可能是發(fā)生PLSMM 的主要原因，手術時間長、創(chuàng)傷大、術中機械通氣、術中失血和創(chuàng)面愈合使機體對氨基酸的需求顯著增加［18］，尤其術后出現并發(fā)癥患者，以上過程促進骨骼肌蛋白質水解。

肝癌術后均存在炎癥遞質激活［19］。在本研究中術后炎性并發(fā)癥（器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥和膽漏）與PLSMM 顯著相關。結合文獻報道，炎癥反應與術后骨骼肌減少、蛋白質合成密切相關，體現在部分實驗室指標，如WBC、白介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）［20］，后兩者水平也與骨骼肌力量和功能呈負相關［21］。由于本研究為回顧性，未能統計到IL-6 和TNF-α 指標，但手術后器官/腔隙SSI 和切口SSI 發(fā)生率以及第5 天的WBC 水平顯示PLSMM 組高于Non-PLSMM 組。以上結果提示，術后過度或持續(xù)性炎癥反應以及炎性并發(fā)癥可能會導致大范圍肝切除術后急性期發(fā)生PLSMM。

本研究仍具有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，后需多中心、大樣本研究來深入驗證。其次，由于回顧性設計，本研究沒有收集到營養(yǎng)管理情況。第三，還需進一步研究通過改善PLSMM 減少肝切除術后的總體并發(fā)癥，改善患者預后的作用。

綜上，MVI 和手術時間>210 min 是肝癌大范圍肝切除術后PLSMM 發(fā)生的危險因素，同時PLSMM 是肝癌大范圍肝切除術后急性期總體并發(fā)癥的獨立預測因子。充分改善PLSMM 的臨床治療策略可能有助于提升肝切除術后患者的恢復和預后。

作者貢獻：高德康提出研究選題方向，負責資料收集和整理，并撰寫論文初稿；危少華負責文章構思與設計；馬孝明負責進行數據收集與整理；杜鵬負責論文的修訂；邢春根負責提出選題并進行研究設計與可行性分析；曹春負責文章質量控制及審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。