糖尿病足潰瘍復發風險預測模型的構建：基于Logistic 回歸和支持向量機及BP 神經網絡模型

張娟，李海芬，李小曼，姚苗，馬惠珍，馬強

國際糖尿病協會數據顯示，2019 年全球糖尿病患病率為9.3%，到2045 年將升至10.9%［1］。與此同時，全球慢性創面的患病率也在增加，以糖尿病足潰瘍（DFUs）和下肢靜脈潰瘍最為常見［2］。DFUs 是糖尿病嚴重的并發癥之一，可導致高死亡率和致殘率［3］。DFUs 患者的終生風險達到15%～25%［4］，DFUs 患者截肢的年發生率為5.1%［1］。有研究報道即使創面愈合后DFUs在1 年內復發率仍高達40%，3 年復發率為50%～60%，5年內復發率為65%［4］。顯然，DFUs 預后不穩定，易復發且早期復發風險較高。

呂靜等［5］采用Logistic 回歸建立DFUs 復發風險預測模型，1 年內DFUs 復發率為26.9%，吸煙、愈傷組織、足部膚色異常、胼胝質、糖尿病周圍神經病變和冠心病是DFUs 復發的風險因素。CRAWFORD 等［6］的研究顯示DFUs 史、無法感受到10 g 單絲和沒有任何足踏板脈搏是DFUs 復發的獨立危險因素。最近，AAN DE STEGGE 等［7］建立了DFUs 復發風險預測模型，模型1主要針對復發性足底潰瘍，模型2 主要針對無法識別的重復性壓力引起的潰瘍。以往研究中DFUs 復發風險預測模型的建立方法單一，未對比不同算法的預測效能，在此情況下本研究運用機器學習（ML）中的支持向量機（SVM）和BP 神經網絡（BPNN）開發出DFUs 復發風險預測模型，并對比其預測效能，以便臨床醫護人員能夠及時識別出有復發性DFUs 風險的患者，指導臨床醫生和患者進行預防性治療的聯合決策，最終達到降低DFUs 復發風險的目的。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年1 月—2021 年10 月在寧夏醫科大學總醫院燒傷整形美容科、內分泌科和傷口造口門診就診的DFUs 患者作為開發模型的研究對象。納入標準：（1）符合2020 年美國糖尿病學會糖尿病醫學診療標準中DFUs 的診斷標準［8］；（2）因初發DFUs而就診；（3）自愿參與，且簽署知情同意書。排除標準：（1）糖尿病合并妊娠或特殊類型糖尿病；（2）合并嚴重惡性腫瘤等危重疾病；（3）有溝通障礙；（4）有精神疾病；（5）中途失訪。本研究已通過寧夏醫科大學總醫院倫理審查（編號：KYLL-2021-677）。

1.2 樣本量計算及分組 本研究共納入36 個候選預測變量，根據多變量預測模型透明報告對樣本量的要求［9］：陽性結局事件數至少是候選預測變量個數的10 倍及以上，即本模型開發至少需要360 個DFUs 結局事件。經數據清洗，本研究共納入390 例DFUs 患者為研究對象。本研究結局變量是DFUs 愈合出院后1 年內是否復發的情況。DFUs 復發診斷標準參照國際糖尿病足潰瘍工作組（IWGDF）指南［10］和《2020 IWGDF 指南：糖尿病足的診斷》標準［11］：既往有過DFUs 史的患者出現新的足潰瘍，不論這次潰瘍發生的部位與上次是否相同。隨訪1 年，以初診DFUs 住院診治且潰瘍愈合后的時間為起點，若隨訪期內同一患者DFUs 多次復發，則僅記1 次，患者復發信息以第一次復發時收集的信息為參考。根據患者出院后1 年內DFUs 是否復發分為復發組116 例（29.7%）和非復發組274 例（70.3%）。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 根據研究目的及內容，由研究小組通過文獻回顧、預調查和專家建議等方式自行設計一般資料收集表，內容包括社會人口學特征、病史評估、臨床病例資料。（1）社會人口學特征包括性別、年齡、BMI、獨居；（2）病史評估包括糖尿病病程、吸煙史（每天至少吸1 支煙，持續或累計半年以上且仍在吸煙［9］）、飲酒史（每周至少飲酒1 次，持續或累計飲酒半年以上且仍在飲酒［9］）、受累足趾截肢史、潰瘍因創傷引起；（3）臨床病例資料包括足潰瘍分級、踝肱指數、糖化血紅蛋白、潰瘍位置在腳底、足部胼胝、足趾受累、足部存在行走障礙、骨髓炎、多重耐藥菌感染、下肢動脈粥樣硬化、糖尿病周圍神經病變。

1.3.2 糖尿病足部自我管理行為量表（DFSBS） 采用DFSBS 評估糖尿病足部自我管理行為，DFSBS 由CHIN等［12］研制，共7 個條目，量表總分為7～35 分，得分越高表示足部自我管理行為越好，量表Cronbach'sα系數為0.835，重測信度為0.916。

1.3.3 慢性病風險感知問卷 采用慢性病風險感知問卷評估患者DFUs 風險感知水平，該問卷由方蕾［13］編制，用于評估慢性病患者的風險感知水平，包括經濟風險、身體診療風險及社會心理風險，共3 個維度12個條目。該問卷的Cronbach'sα系數為0.833，各維度Cronbach'sα系數為經濟風險0.716、身體診療風險0.769、社會心理風險0.781，具有良好的信效度。

1.4 質量控制 運用醫院信息系統收集臨床資料，通過電話隨訪、門診隨訪與院外隨訪管理系統相結合的方式，記錄患者DFUs 的復發情況，隨訪時間為1 年，由臨床醫生、糖尿病專科護士或傷口專科護士判斷患者的復發情況及癥狀的嚴重程度。收集資料前統一在燒傷整形美容科、傷口造口門診和內分泌科選派3 名糖尿病專科護士和3 名傷口專科護士共6 名作為資料收集員，由研究者對其進行同質化培訓和指導，包括隨訪資料收集的內容、方法和注意事項等。選取5 例DFUs 患者進行預調查以完善資料收集表。采用問卷星編制《糖尿病足潰瘍問卷調查表》，運用金山文檔編制《糖尿病足潰瘍在線資料收集表》，通過以上兩種途徑完成資料收集。由培訓合格的資料收集員協助患者作答問卷。電話隨訪由燒傷整形美容科護士進行，門診隨訪在傷口造口門診完成，院外管理系統隨訪由內分泌科教育護士完成。

1.5 模型構建

1.5.1 數據初步篩選和預處理 審核數據的變量特征，并按既定規則進行初步篩選：（1）刪除每列數據缺失占比>90%的變量；（2）刪除每列單個類別比例>90%的變量；（3）刪除每列變異系數（CV）<0.05 的變量；（4）刪除不合邏輯的異常值，連續性變量的缺失值用中位數填補，分類變量的缺失值用眾數填補。

1.5.2 特征及算法的選擇 本研究的特征選擇步驟在訓練數據集中，以DFUs 1 年內是否復發為因變量，其他變量為自變量進行初始逐步Logistic 回歸分析，利用OR值及其95%CI 等指標增加模型的可解釋性。將單因素分析中P<0.05 的預測因子納入多因素分析，最后使用逐步回歸確定進入模型的預測因子。BPNN 對數據資料分布無嚴格限制，可識別變量間復雜的非線性關系，具有很強的自適應能力，且有高度的容錯性。SVM 是一種線性和非線性分類方法，具有預測可靠性高、穩定性強和泛化能力強等優勢［14］。

1.5.3 模型的建立及評價 納入Logistic 回歸中有意義的11 個獨立預測因素，構建Logistic、BPNN 及SVM 風險預測模型，各模型訓練集和測試集按7 ∶3 比例，292 例樣本用于訓練，98 例樣本用于預測。以受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、查準率、正確率、召回率和F1 值作為模型評估的指標，在各指標結果不一致時，以AUC 作為主要參考，其中AUC 為0.50～0.70提示預測效果較差，AUC 為>0.70～0.90 提示預測效果中等，AUC>0.90 提示預測效果非常好。

1.6 統計學方法 運用Excel 導出并錄入數據，采用SPSS 25.0 及MATLAB R2020b 分析數據。非正態分布的定量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；定性資料以頻數及百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。采用SPSS 25.0 構建Logistic 回歸模型預測DFUs 復發的影響因素，采用MATLAB R2020b軟件構建BPNN 和SVM 模型，模型的擬合優度采用Hosmer-Lemeshow 檢驗，繪制各模型預測DFUs 復發風險的ROC 曲線，采用查準率、正確率、召回率、F1 指數及AUC 評價各模型的預測效能。運用DeLong 檢驗比較各模型的性能及AUC 間的差異。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組DFUs 患者性別、年齡、潰瘍因創傷引起、足部胼胝比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組DFUs 患者BMI、獨居、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、受累足趾截肢史、足潰瘍分級、踝肱指數、糖化血紅蛋白、潰瘍位置在腳底、足趾受累、足部存在行走障礙、骨髓炎、多重耐藥菌感染、糖尿病周圍神經病變、下肢動脈粥樣硬化、足部自我管理行為、DFUs 風險感知水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組DFUs 患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients with DFUs

2.2 DFUs 患者出院后1 年內DFUs 復發影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以DFUs 患者出院后1 年內DFUs 是否復發為因變量，以表1 中差異有統計學意義的因素：BMI、獨居、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、受累足趾截肢史、足潰瘍分級、踝肱指數、糖化血紅蛋白、潰瘍位置在腳底、足趾受累、足部存在行走障礙、骨髓炎、多重耐藥菌感染、糖尿病周圍神經病變、下肢動脈粥樣硬化、足部自我管理行為、DFUs 風險感知水平為自變量進行多因素Logistic 回歸分析（各變量賦值情況見表2），結果顯示，BMI、糖尿病病程、吸煙史、足潰瘍分級、糖化血紅蛋白、潰瘍位置在腳底、足部自我管理行為和DFUs 風險感知水平是DFUs 復發的影響因素（P<0.05），見表3。

表2 DFUs 復發影響因素的多因素Logistic 回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for multivariable Logistic regression analysis of influencing factors of DFUs recurrence

表3 DFUs 復發影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariable Logistic regression analysis of influencing factors of DFUs recurrence

2.3 三種模型的運行結果

2.3.1 Logistic 回歸模型運行結果 將多因素Logistic 回歸分析有統計學意義的8 個影響因素作為預測模型的輸入變量。Logistic 回歸在訓練集上的擬合值與真實值相比，其預測DFUs 患者DFUs 復發的查準率、正確率和AUC 分別為85.26%、84.41%和0.855，見表4。

表4 Logistic 回歸、SVM 和BPNN 模型對DFUs 復發風險的預測性能比較Table 4 Comparison of predictive performance of Logistic regression，SVM and BPNN recurrence risk prediction models for DFUs

2.3.2 SVM 模型運行結果 以DFUs 是否復發為因變量（賦值：否=0，是=1），多因素Logistic 回歸分析篩選出的變量為自變量（賦值同表2），在訓練集上建立SVM，利用tune.svm（）函數計算，得出10 折交叉驗證錯誤率最低時的最優參數為C=100、γ=0.01，此時訓練集SVM 預測DFUs 患者復發的查準率、正確率、AUC 分別為95.30%、96.53%和0.943，見表4。

2.3.3 BPNN 模型運行結果 以DFUs 是否復發為因變量（賦值：否=0，是=1），以多因素Logistic 回歸分析中有統計學意義的變量為自變量（賦值同表2），計量資料采用標準化公式，將輸入層協變量全部歸一化處理為（0，1）（區間的變量）輸入BPNN 模型。對測試集預測的正確率為96.06%，訓練集預測的正確率為88.36%，見表4。

2.4 三種模型的預測價值比較 三種模型預測患者DFUs 復發的ROC 曲線均具有較高的正確率，在訓練集和測試集中，三種模型預測DFUs 復發風險的ROC 曲線AUC 比較結果為：SVM>Logistic 回歸>BPNN。由ROC曲線可知，SVM 在訓練集和測試集中預測患者DFUs 復發的AUC 均最高，測試集中的AUC 為0.937〔95%CI（0.916，0.955）〕，且正確率最高為94.87%，靈敏度為0.99，特異度為0.87，SVM 模型整體表現較另外兩種預測模型預測效能更優。經DeLong檢驗，Logistic回歸、SVM 和BPNN 模 型 預 測DFUs 復發風險的ROC 曲線AUC 比較，差異有統計學意義（Z=2.741，P<0.05）；SVM 模型預測DFUs 復發風險的ROC 曲線AUC 大于Logistic回歸和BPNN模型，差異有統計學意義（Z=5.937，P=0.013；Z=3.946，P<0.001）；Logistic 回歸模型預測DFUs 復發風險的ROC 曲線AUC 大于BPNN 模型，差異有統計學意義（Z=4.302，P=0.022），見圖1、表4。

圖1 Logistic 回歸、SVM 和BPNN 模型訓練集和測試集預測DFUs 復發風險的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of Logistic regression，SVM and BPNN recurrence risk prediction models for DFUs in the the training and test sets

3 討論

DFUs 復發是糖尿病患者不良預后的重要標志［15］。本研究關注引起DFUs 復發的主客觀變量，自行研制DFUs 復發高危因素在線篩查表，短期隨訪（出院后1 年）DFUs 患者的復發狀況，運用機器學習算法探討DFUs復發的風險因素，構建出復發風險預測模型以便實現快速篩查，旨在為糖尿病高危足DFUs 復發提供全面的精準干預。本研究DFUs 患者出院后1 年內的復發率為29.74%，高于呂靜等［5］DFUs 1 年復發率為26.9%的研究結果，低于WANG 等［16］報道的治愈后DFUs 1 年內再發病率為31.6%，且低于HICKS 等［17］的研究結果。目前各區域性醫療機構有關DFUs 復發率的報道有所不同［18］，究其原因與醫療衛生技術、居民生活經濟水平、區域性糖尿病防治教育普及程度、糖尿病高危足篩查及精準診療等因素有關。提前對高危足進行篩查和防治對預防DFUs 復發尤為重要［19］。通過數據挖掘技術形成的預測模型有助于在院外盡早識別DFUs 復發的危險因素，可及早發現DFUs 好發的患病高危人群，對高危人群實施干預措施，對于有嚴重復雜并發癥的DFUs，可啟動快速轉診路徑，送往專業的足病治療中心，對提高人群健康水平意義重大。

本研究從簡單個人水平和復雜臨床水平分別篩選出與DFUs 復發相關的影響因素，運用機器學習算法建立最優預測模型，最后進行模型評價。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，BMI、糖尿病病程、吸煙史、足潰瘍分級、糖化血紅蛋白、潰瘍位置在腳底、足部自我管理行為和DFUs 風險感知水平是DFUs 患者1 年內DFUs復發的影響因素，與大多數研究結果相符［5，8，10］，為DFUs 復發的早期篩查與防治提供了可行干預方案。

目前，許多關于DFUs 復發風險的研究常使用傳統或常見的機器學習算法建立模型，很少采用多種機器學習算法進行多樣化建模來比較模型預測性能。本研究預測模型指標篩選共納入22 個變量，將多因素Logistic 回歸分析中有統計學意義的8 個因素納入模型構建，分別建立Logistic 回歸、SVM 與BPNN 風險預測模型，并且在測試集中評估了三種模型的預測效能，研究結果顯示，三種預測模型AUC 均>0.70，正確率均>80%，表示具有較高的準確性和良好的預測能力［20］。訓練集與測試集中SVM 模型的各項評價指標均高于Logistic 回歸和BPNN 模型，BPNN 相比Logistic 模型的召回率較低，但查準率更準確。僅用單個指標無法對算法的效果進行總體評價，為調和查準率與召回率的差異，更加準確地評價模型的綜合性能，本研究使用F1 指數對各模型預測效果進行綜合評價，其結果為BPNN>Logistic 回歸，可能與樣本量和變量數影響預測模型的效能有關系，本研究中測試集的預測數據量有限，限制了BPNN 算法的優勢。綜合上述指標，基于SVM 模型構建的預測模型具有良好診斷效能且更為穩定，在預測DFUs 復發方面的正確率、靈敏度和AUC 等性能指標上優于其他兩種模型，提示通過結合臨床病例資料和患者報告結局資料所建立的預測模型可作為有效預測DFUs 復發的輔助決策工具，具有良好的應用前景。

機器學習算法在獲取數據體征與分析復雜數據方面具有顯著優勢，從早期經典的邏輯回歸統計、決策樹分析等傳統方法，到新興的深度神經網絡學習算法，機器學習已被廣泛應用于各個領域［21］。不同模型具有各自的優勢，與SVM 模型相比，BPNN 模型存在局部極小值和收斂速度慢等不足，與Logistic 回歸模型相比，SVM 模型不直接依賴于數據分布，而對于多維、非線性醫療數據，SVM 在分類性能、泛化能力、建模計算量等方面具有明顯優勢［22］；Logistic 回歸模型中的回歸系數雖可解釋各個影響因素的流行病學意義，但是卻無法對存在嚴重共線性的變量做出明確解釋［23］。

綜上所述，基于SVM 的DFUs 復發風險預測模型效果最優，運用于DFUs 臨床評估將有助于提高易復發人群篩查率，可以提前給予復發風險預警，利于降低疾病負擔且節約醫療成本，為DFUs 防治提供一定的臨床指導和幫助。除此之外，在臨床科研方面，通過預測復發風險實現對患者的分組，從而控制組間的可比性。由于本研究僅關注了DFUs 的短期預后結局，今后可擴充樣本量，納入不同地域的人群，開展多中心和大樣本的隊列研究，探索新的輸入變量，優化模型準確度，進一步驗證預測模型的效能，并采用多種機器學習算法，如決策樹和隨機森林等進行比較，聯合預測以綜合判斷模型的預測價值，構建更權威的模型算法提升研究的準確性和推廣性。

作者貢獻：張娟提出研究思路，設計研究方案，研究的實施與可行性分析，包括復發風險預測模型建模思路，數據收集，文章的構思和論文撰寫；張娟、李海芬、李小曼、姚苗、馬惠珍負責篩選研究對象，數據采集和整理，構建預測模型統計學處理，結果的分析與解釋，圖表的設計和制作；馬強負責論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，提供研究經費及材料支持，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。