老年抑郁癥的遺傳學研究進展

侯卓良 袁勇貴

老年抑郁癥(late-life depression,LLD)是常見的老年精神障礙之一,在我國,超過32.55%的老年人有抑郁癥狀[1]。隨著老齡化的程度增加,LLD帶來的疾病負擔將繼續增加。與年輕人群抑郁癥相比,LLD表現出更多的軀體癥狀和認知缺陷[2],提示LLD是抑郁癥中的一個獨特亞組。探究LLD的病理生理機制,有助于其診斷和治療。

LLD具有低到中等的遺傳度。抑郁癥雙胞胎研究的Meta分析發現,男性在75歲時抑郁癥狀的遺傳度為28.6%,女性為34.7%,男性和女性抑郁癥狀的遺傳性差異無統計學意義[3]。最新的一項雙胞胎研究顯示,對于首次發生抑郁年齡≤35歲的雙胞胎,遺傳率估計為24.8%,而在90歲時為14.7%[4]。因此,對LLD遺傳背景的深入探索可以增加對其精神病理學機制的理解,本文對LLD遺傳學研究中最受關注的基因以及全基因組關聯研究(GWAS)進行綜述。

1 載脂蛋白E(ApoE)

ApoE是LLD遺傳學研究中最受關注的基因之一。早期的研究發現,晚發型抑郁癥(late onset depression,LOD)病人出現ApoEε4等位基因的頻率明顯更高[5]。然而,另外一些研究報道了不一致的發現,其沒有發現ApoEε4攜帶者患LOD的風險增加[6-7]。2015年和2017年的兩項Meta分析顯示,ε4等位基因和50歲以上中老年人群患抑郁癥風險具有顯著關聯[8-9],但ApoE基因的匯總效應較弱。

動物實驗探究了ApoE基因影響抑郁癥的可能機制,發現ApoEε4等位基因通過損害老年小鼠前額葉皮層和顳葉皮層中星形膠質細胞的葡萄糖代謝,降低ATP水平和破壞線粒體功能,介導抑郁樣表型的發生[10]。ApoEε4通過干擾星形膠質細胞合成的脂質向少突膠質細胞的輸送來損害衰老大腦中的髓鞘形成,導致白質異常[11]。上述提示了ApoEε4相關星型膠質細胞功能障礙在LLD發生發展中的潛在作用。

由于ApoE基因是AD的風險因素,而AD的前驅癥狀可能表現為抑郁癥,因此有必要排除AD的影響。僅納入無AD的LLD病人進行Meta分析,ApoE基因的效應仍然顯著[8]。然而,也有研究顯示無論是否排除癡呆的干擾,都沒有發現ApoE基因與LLD的相關性[7]。更新一些的研究顯示,ApoEε4在LLD組和對照組中的分布差異無統計學意義,ApoEε4基因型僅與邏輯記憶Ⅰ上較差的表現相關[12],無癡呆的LLD病人中認知較差的亞組更有可能攜帶ApoEε4等位基因[13]。因此,有必要考慮癡呆作為混雜因素對ApoE遺傳效應對LLD的影響。基因-環境交互作用也可能影響ApoE對LLD的作用。研究發現,ApoEε4等位基因攜帶者的童年逆境與LLD病人的抑郁水平升高相關,表明童年逆境可能增加了ApoEε4等位基因攜帶者的LLD的脆弱性[14]。此外,軀體疾病可能介導了ApoE與LLD的關系,例如ApoEε4基因型可預測有創傷性腦損傷病史的老年人群中的抑郁癥[15]。

2 5-羥色胺轉運體(5-HTT)

5-羥色胺缺乏是抑郁癥病因的最早假說之一。5-HTT由SLC6A4基因編碼,5-羥色胺轉運蛋白基因啟動子區(serotonin-transporter-linked promoter region,5-HTTLPR)多態性(rs4795541)的44 bp的插入/缺失可變數目串聯重復序列導致短(S)或長(L)等位基因。S等位基因導致SLC6A4轉錄水平降低[16]。2014年和2017年的兩項Meta分析顯示,5-HTTLPR的S等位基因與LLD風險之間存在統計學意義上的相關性[9, 17]。

壓力事件是抑郁癥最相關的危險因素之一。5-HTTLPR多態性的不同等位基因可能調節了環境對個體的影響。在意大利老年人群中,不良生活事件與L′L′攜帶者抑郁癥風險增加顯著相關,一個額外的不良生活事件會使LL等位基因攜帶者患抑郁癥的風險增加57%,而S′S′攜帶者本身患抑郁癥的風險更高,環境并不構成額外的風險[18]。而對韓國老年人群的研究發現,當暴露于壓力性生活事件時,S等位基因攜帶者表現出更高的LLD風險[19]。對法國人群的研究發現,L等位基因與童年創傷時間相互作用,與LLD的易感性相關[16]。美國一項對多個種族的研究表明,壓力源和5-HTTLPR對不同種族的抑郁癥狀的影響可能不同[20]。此外,最近的一項Meta研究還發現, 5-HTTLPR與壓力的交互作用是一個動態過程,5-HTTLPR -壓力相互作用對抑郁風險的影響受以下時間因素的調節:壓力的持續時間(即慢性與急性)和壓力結束與抑郁評估之間的時間間隔(即1年內與1年以上),這項研究也間接證實S等位基因攜帶者既具有更高的抑郁風險,也更有能力從抑郁癥中恢復[21]。

表觀遺傳學研究發現,SLC6A4的多個多態性與甲基化存在相互作用,5-HTTLPR 和 5-HTTLPR/r25531 S等位基因純合子個體中,啟動子區CpG 21和CpG 25.26 的甲基化程度降低與LLD有關;對于攜帶L基因型的個體,抑郁癥名義上與CpG 21的甲基化程度較高有關,表明5-HTTLPR遺傳變異也可能影響啟動子甲基化水平并在其與抑郁癥的關聯中發揮作用[22]。

3 腦源性神經營養因子(BDNF)

研究發現,BDNFVal66Met多態性(rs6265)的Met等位基因與BDNF的分泌減少和活性降低有關[23]。在LLD病人中,血漿BDNF的水平降低[24]。2012年和2017年的兩項Meta分析[9, 25]顯示,BDNFVal66Met多態性的Met等位基因攜帶者的LLD風險增加。

LLD更常見于女性而不是男性[26],表明性別在LLD發生發展中的潛在作用。研究發現,性別與BDNF的交互作用影響LLD的癥狀軌跡,Met等位基因的女性攜帶者與更嚴重的抑郁癥狀相關[27]。

BDNF基因同樣與環境因素存在交互作用,BDNFMet等位基因被證明可以加強壓力性生活事件與LLD之間的關系,同時它還通過上位效應增強5-HTTLPR與壓力的交互作用[28]。

此外,LLD與BDNF啟動子中特定CpG位點的BDNF甲基化水平升高有關,攜帶rs6265 Met等位基因的中度至重度LLD個體的BDNF啟動子甲基化水平增加[29]。另外一項縱向研究發現,在≥65歲的人群中,較高水平的BDNF啟動子甲基化與基線時抑郁癥的患病率和2年隨訪期間的預測抑郁癥發病率顯著相關[30],然而在這項研究中沒有發現BDNF基因與甲基化的交互作用。

4 GWAS

早期的一項老年人群GWAS的Meta分析顯示,位于5q21區域的rs40465與抑郁癥狀的關聯達到全基因組顯著水平[31],這一區域附近1000 kb內都沒有基因分布。2016年的一項GWAS在非裔人群中觀察到rs4652467與壓力生活事件之間存在全基因組顯著的相互作用[32]。對LLD病人的認知能力的GWAS發現,位于6號染色基因間的rs17662598與基線期的認知水平相關[33]。最近的一項研究通過機器學習的方法識別了LLD中的2個亞組,其中沒有明顯腦萎縮及白質完整性破壞、認知較好、抑郁較輕的亞組與4號染色體上CCDC110基因內含子區的rs13120336顯著相關[34]。雖然識別了一些風險變異,然而GWAS未能提供機制上的解釋,這些變異如何賦予LLD風險仍然未知。最近一項研究使用探索性GWAS方法在中位年齡為65歲的人群中研究5-HTTLPR對終生抑郁癥風險的基因—基因相互作用,發現了位于DPF1基因的rs8105676與5-HTTLPR的交互作用達到全基因組顯著水平[35],這一基因在大腦中表達為神經元發育和神經可塑性的主要調節因子,表明有必要將遺傳變異放在生物網絡中考慮其相互間的交互作用。

5 總結與展望

近年來,候選基因的研究已經在逐漸減少,這些研究通常樣本量較小,發現微小效應的變異的能力較弱,并且研究間的異質性很大,包括LLD的定義、年齡、抑郁表型等。另外,雖然Meta分析顯示ApoE、BDNF、SLC6A4的多態性與LLD風險相關,然而,在GWAS中并沒有發現這些基因的多態性在全基因組水平顯著。GWAS中的大多數關聯是內含子或基因間,影響DNA結構和基因表達,而不是蛋白質序列[36]。已有研究發現,疾病相關的單核苷酸多態性(SNP)可能分為兩類:一種對單個基因有影響,另一種與3D基因組組織相互作用,提示某些風險位點與疾病關聯的功能機制可能是由基因組的一種三維結構拓撲關聯結構域(TAD)邊界發生的變化介導的[37]。因此,未來的研究應該進一步關注基因組三維結構以進一步探究這些SNP涉及的遺傳機制。另外,在LLD病人中進行功能基因組學研究,可以進一步探究GWAS發現的風險變異在LLD中的作用。

隨著年齡的增加,抑郁癥的遺傳度逐漸降低[4],提示LLD中的環境因素可能具有更大的作用。全基因組的基因-環境交互作用研究已經發現更高水平的壓力相關暴露顯著放大了遺傳易感性對抑郁和焦慮的影響[38]。未來應進行更大樣本量的GWAS,并將環境因素納入測量,識別LLD中的基因-環境交互作用。