COVID-19與阿爾茨海默病的最新研究進展

張紹敏 吳錦暉

由嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)已經演變成一種新興的全球流行病。AD與COVID-19在致病機制和風險因素方面有一些相似之處。例如,高齡既是AD的主要風險因素,也是COVID-19死亡的最強預測因子[1]。另一方面,在感染SARS-CoV-2的病人中報告了一系列廣泛的神經和精神癥狀,包括嗅覺喪失或味覺喪失、頭痛、頭暈和癲癇[2]。老年COVID-19病人會出現認知能力下降,提示SARS-CoV-2感染可能是AD發展和其他長期神經系統后遺癥的重要危險因素之一[3]。有研究認為,新型冠狀病毒可通過直接神經毒性或通過激活宿主免疫反應間接對中樞神經系統造成損害,導致髓鞘脫失、神經退行性變和細胞衰老[4]。因此,它可能會加速大腦老化,引發包括AD在內的神經退行性疾病。盡管COVID-19直接導致AD的證據尚不明確,但COVID-19可能通過以下幾種機制導致認知功能障礙,包括全身炎癥反應、腎素血管緊張素系統(RAS)的激活、氧化應激損傷以及病毒感染所帶來的直接神經損傷等。本綜述通過概述COVID-19與AD之間關系的最新研究進展,重點闡明COVID-19與AD相關的病理生理機制。

1 流行病學調查

在一般人群中,AD的發病率正在增加。 事實上,《2016年世界衛生組織和阿爾茨海默病國際報告》已經將其定義為全球公共衛生優先事項。AD病人身體虛弱,日常生活活動依賴照顧者,需要多種服務資源的支持,如體育鍛煉和物理治療等。因此,各國政府在當前COVID-19大流行期間所采取的措施,包括隔離,可能會加劇AD病人的認知功能衰退。此外,AD病人可能由于短期記憶的嚴重喪失和全面的認知功能障礙[5],不愿或無法遵照公共衛生機構的建議(比如清潔雙手,咳嗽時捂住嘴巴和鼻子,保持身體距離等)行事。

有學者報道COVID-19病人可出現神經退行性變和認知功能障礙[6]。法國的一項觀察性研究報告稱,1/3因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)入院的COVID-19病人在出院時有認知功能障礙[7]。新型冠狀病毒可能通過直接的神經毒性作用或通過激活宿主免疫反應間接損傷中樞神經系統,導致脫髓鞘、神經變性和細胞衰老。然而,在急性期之后,COVID-19對加速衰老和與年齡相關的神經退行性疾病的遠期影響實際上是未知的。值得注意的是,新型冠狀病毒可能還會導致AD病人認知能力進一步下降。另一方面,有報道顯示,AD可能是影響COVID-19嚴重程度和死亡率的一個重要風險因素[8-9]。因此,總結COVID-19與AD之間相關的病理生理機制尤其有意義。

2 COVID-19與AD之間相關的病理生理機制

2.1 全身炎癥反應 越來越多的證據表明,神經炎癥參與神經退行性疾病如AD的病理生理過程[10-11]。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(nucleotide- binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎性小體是AD發生發展的重要介質[12]。研究表明,COVID-19引起的全身炎癥反應部分是通過NLRP3炎癥小體通路的過度刺激介導的[13]。NLRP3炎癥小體激活可能通過損害大腦小膠質細胞β淀粉樣蛋白(Aβ)的清除而加重或導致AD。此外,COVID-19病人通過激活NLRP3炎癥小體釋放的IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α等促炎細胞因子,進一步促進AD的病程進展[12,14]。

ARDS是COVID-19常見的異常高炎癥并發癥,可快速刺激固有免疫反應,導致NLRP3炎癥小體激活[15]。因此,COVID-19可通過間接機制觸發NLRP3炎癥小體的激活。ARDS病人常合并高碳酸血癥,有學者研究發現,高碳酸血癥可以增強小膠質細胞NLRP3炎癥小體的激活、并促進促炎介質IL-1β的釋放[16]。NLRP3炎癥小體激活、IL-1β分泌增多可引起神經炎癥、神經元死亡和認知功能障礙,這可能參與了AD的發病機制。此外,通過抑制NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的釋放,神經元凋亡和認知功能受損可以得到改善,這也佐證了這一觀點。因此,COVID-19可能通過NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的過量釋放參與AD的發病機制。

COVID-19引起的系統性炎癥以IL-17、IL-6、TNF-α等炎癥介質的聚集為特征。IL-17由輔助T細胞產生,與AD等慢性炎癥疾病的發病機制有關[17]。IL-17的主要作用靶點是中性粒細胞,中性粒細胞在該細胞因子的刺激下可促進炎癥反應和中樞神經系統(central nervous system,CNS)組織損傷。因此,IL-17在AD的病理生理中發揮重要作用。TNF-α可連接外周和中樞的炎癥,并被證實參與調節AD的各種神經病理機制[14]。重癥COVID-19病人體內IL-6高表達往往提示顱內海馬體萎縮,而這亦是AD的病理生理特征之一[18]。

2.2 RAS的過度激活 新型冠狀病毒通過神經毒性和促炎因子作用于星形膠質細胞,從而間接激活大腦的RAS。目前已知大腦中的黑質紋狀體束具有局部的RAS。在黑質紋狀體,RAS的過度激活加劇氧化應激和小膠質細胞炎癥反應,導致多巴胺能去生成,從而促進AD的進展[19]。新型冠狀病毒可能通過與表達血管緊張素轉換酶2(angiotensin-convertingenzyme 2,ACE2)受體的神經膠質細胞和神經元等宿主細胞結合進入大腦。尸檢研究表明,AD病人大腦中的ACE2表達水平高于對照組。此外,全基因組關聯研究表明,隨著病情的加重,AD病人腦組織中的ACE2基因表達水平不斷升高[20]。因此,ACE2表達增加可能是新型冠狀病毒易在AD病人中傳播的危險因素。

2.3 病毒感染所帶來的神經損傷 與其他人類冠狀病毒一樣,新型冠狀病毒具有神經侵襲性、嗜神經性和神經毒性。COVID-19常見的神經系統癥狀包括嗅覺障礙或嗅覺喪失。臨床研究報道大部分輕、重度病人存在嗅覺和味覺功能障礙[21]。有研究表明,新型冠狀病毒通過其刺突蛋白與嗅上皮各種細胞中的ACE2受體結合,從而通過鼻腔嗅神經進入中樞神經系統,導致嗅覺喪失,最終使病毒擴散到大腦更深的結構[22]。顱內的神經元和膠質細胞,如紋狀體、黑質和腦干廣泛表達ACE2受體。新型冠狀病毒進入中樞神經系統后,可直接激活膠質細胞介導的先天免疫,從而導致Aβ的累積和AD的發生或進展。此外,新型冠狀病毒直接感染認知結構內的神經元會引起神經炎癥和神經元壞死,進一步導致AD的發展[16,23]。

2.4 氧化應激 氧化應激是由活性氧(ROS)與抗氧化防御系統失衡狀態觸發的,有報道稱氧化應激參與了COVID-19的發病機制[24],Panfoli等[25]的研究也進一步證實了這一發現。有學者研究證實,ROS的產生可以誘導脂質過氧化[26]。另有學者研究發現,脂質過氧化可引起線粒體中關鍵能量相關復合體的氧化功能障礙,從而引發神經退行性變,最終促進AD的發展[27]。新型冠狀病毒可能通過氧化應激機制促進AD的發生,這與氧化應激是AD發病機制之一是一致的。

2.5 先天性免疫激活 新型冠狀病毒可能通過與表達ACE2受體的神經膠質細胞和神經元等宿主細胞結合進入大腦[28]。小膠質細胞是大腦的主要先天性免疫細胞,有充分的證據證明小膠質細胞可以通過誘導神經炎癥反應刺激Aβ的產生,這在AD的發病中發揮重要的作用[29]。因此,小膠質細胞在感染新型冠狀病毒后導致的Aβ累積、神經元丟失和記憶衰退中發揮重要作用,而這些亦是AD的一些關鍵分子和臨床表現。

3 總結與展望

目前的COVID-19大流行對AD病人有著重大影響。COVID-19病人會出現嗅覺喪失、鼻塞、頭痛、頭暈、癲癇、認知功能下降等中樞神經系統癥狀。全身炎癥反應、RAS激活、氧化應激、病毒感染所帶來的直接神經損傷等都可能是加重或誘發AD的原因。因此,抗炎和抗氧化等預防措施,對于減輕或延緩COVID-19所致的認知功能障礙至關重要。神經系統后遺癥包括認知功能障礙可能是COVID-19病人的一個重要長期并發癥。盡管目前很少有研究探討COVID-19和AD之間的關系,但這兩種疾病之間的眾多潛在聯系說明了加強對神經癥狀綜合評估的必要性。有必要開展深入細致的臨床和神經病理學研究,以闡明COVID-19病人出現神經系統并發癥的相關病理生理機制。