改良載抗生素骨水泥在胸骨感染性骨缺損中的應用研究

袁鍵冰 謝曉勇 周健和

MASQUELET 等在20 世紀80年代中期首次實施了骨水泥誘導膜技術，Masquelet 誘導膜技術（Masquelet’s induced membrane technique，MIMT），傳統的骨水泥誘導膜技術在關鍵部位的骨缺損修復方面顯示出巨大的潛力，并且與其替代方法牽張成骨（distraction osteogenesis，DO）相比具有一定優勢；經過幾十年的發展，這些相對于DO 的優勢有助于MIMT 手術在全球范圍內增加[1]。胸骨正中切開術是手術中進入心臟和血管的主要途徑[2]。胸骨切開術可能導致并發癥，如裂開、縱隔炎、骨髓炎和胸骨移位[3]。胸骨閉合不當和術后出血是發生傷口感染的危險因素。胸骨切開后縱隔間隙的感染（縱隔炎），即心臟、其大血管、食管、氣管與其他結構和組織存在的區域，具有顯著的危害，導致死亡率和發病率增加[4]。隨著手術技術的進步，術前術后護理的加強，胸骨裂開和縱隔炎的發生率仍有0.8% ～1.5%，而縱隔炎的死亡率在10% ～35%[5]。革蘭陽性和革蘭陰性細菌都能導致胸骨傷口感染。感染的主要病原體是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[6]。感染率較低的是革蘭陰性細菌，包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌和克雷伯菌，真菌感染相對較少。因此，開發一種理想的抗菌、止血和促進胸骨愈合的治療方法是非常必要的，對臨床有很大的應用價值。本研究針對傳統載抗生素骨水泥技術與改良載抗生素骨水泥技術在心臟開放手術后胸骨感染性骨缺損中的臨床應用進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2022年10月東莞康華醫院燒傷科收治的30 例開胸手術后出現胸骨感染性骨缺損患者進行回顧性分析，其中男性18 例，女性12 例；平均年齡（47.91±9.92）歲；主動脈夾層19 例，心臟瓣膜病11 例。納入標準：（1）年齡≤75 歲。（2）影像學資料確診胸骨移位、鋼絲斷裂。（3）血培養結果提示微生物感染。（4）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：（1）其他心臟術后并發癥。（2）骨水泥、抗生素過敏。（3）嚴重基礎疾病等。（4）經評估患者無法耐受手術。其中15 例采用傳統載抗生素骨水泥技術（對照組），男性9 例，女性6 例；平均年齡（46.52±9.62）歲；15 例采用改良載抗生素骨水泥技術治療（試驗組），男性9 例，女性6 例；平均年齡（47.98±10.03）歲。本研究經醫院倫理委員會審核批準[倫理審查批號：（科研）2020017]。

1.2 方法

1.2.1 手術方法

對照組：一期手術徹底清創。（1）全身麻醉氣管插管下，沿初次手術切口擴大手術范圍進行清創，剪除所有壞死組織，清理異物，用0.9% 生理鹽水及碘伏充分沖洗傷口。（2）植入骨水泥：將未凝固的骨水泥填充至完成清創的胸骨缺損及感染區，同時鉆開多個引流孔，使用生理鹽水降溫。（3）低負壓吸引：骨水泥表面覆蓋低負壓吸引裝置，用絲線進行間斷縫合，將低負壓吸引裝備與皮膚固定。二期手術拆除骨水泥。術后6周，在全麻氣管插管下，清理骨水泥，清除所有失活組織，使用0.9% 生理鹽水及碘伏反復沖洗術野。胸骨下間隙與胸骨上肌肉組織間隙放置兩根引流管，間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。

試驗組：一期手術徹底清創。（1）全身麻醉氣管插管下，沿初次手術切口擴大手術范圍進行清創，剪除所有壞死組織，清理異物，用0.9%生理鹽水及碘伏充分沖洗傷口。（2）載抗生素骨水泥的制作：根據胸骨缺損的空腔大小選擇骨水泥的總量，按照每40 g 自固化磷酸鈣（calcium phosphate cement，CPC）匹配含2 g 萬古霉素（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20193378，0.5 g）的比例，將萬古霉素加入CPC 材料中充分混勻。（3）植入制備好的載抗生素骨水泥：將要完全凝固的骨水泥填充至完成清創的胸骨缺損及感染區，使用生理鹽水降溫。（4）間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。二期手術拆除骨水泥。術后6周，在全麻氣管插管下，清理載抗生素骨水泥，清除所有失活組織，使用0.9%生理鹽水及碘伏反復沖洗術野，采用自體髂骨加骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）混合植骨的方式填充胸骨骨缺損區，胸骨下間隙與胸骨上肌肉組織間隙放置兩根引流管，間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。

1.2.2 術后處理

術后持續引流，若引流量低于5mL/d，連續3 d 后拔除；根據術前細菌培養結果及藥物敏感實驗的結果，選擇敏感的抗生素靜脈滴注2 周，后期改用口服，該抗感染治療持續至少4 周，定期復查胸片及各項炎性指標，評估抗感染治療的療程時間。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者的住院時間、一期手術切口愈合時間、二期手術切口愈合時間、淺感染、深感染、出血等指標。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者一期手術切口愈合時間、二期手術切口愈合時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者的住院時間為（63.13±7.74）d，試驗組患者的住院時間為（53.87±3.74）d，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 兩組患者的治療時間比較（d，±s）

表1 兩組患者的治療時間比較（d，±s）

組別例數住院時間一期手術切口愈合時間二期手術切口愈合時間對照組1563．13±7．7415．37±2．5915．57±2．36試驗組1553．87±3．7414．24±1．6514．12±1．42 t 值-0．1230．4150．378 P 值-＜0．0010．1230．415

兩組淺表感染、深部感染、出血發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的術后并發癥比較[例（%）]

3 討論

骨水泥誘導膜技術在長骨感染及骨缺損中的治療效果是值得肯定的，但是對于心臟術后胸骨感染性骨缺損卻鮮有研究報道。此外，心臟術后胸骨感染的發生率偏低也是鮮有報道的原因。本研究對比傳統的骨水泥誘導膜技術與改良載抗生素骨水泥技術在心臟術后胸骨感染性骨缺損患者中的治療效果，筆者發現載抗生素骨水泥技術能有效縮短患者的住院時間。此文的研究結果為心臟術后胸骨感染性骨缺損的后期標準制定提供了借鑒內容。

心臟手術圍手術期死亡的主要風險之一是胸骨傷口部位感染的發生。胸骨傷口感染主要分為淺表感染和深部感染或縱隔炎。如果患者的縱隔組織/液體中存在微生物，或者在手術中觀察到胸骨傷口感染，并有特征性癥狀包括胸痛、發燒和縱隔膿性引流，則診斷為縱隔炎。75.8%的病例通常由葡萄球菌引起，其余由革蘭陰性菌引起。在心臟手術中，止血是通過電灼和骨蠟來實現的，胸骨是通過鋼絲環扎來閉合的。一些研究表明，骨蠟可以作為一個病灶引發感染，而滲出的血液和血腫可以促進感染性生物的生長[7-8]。許多研究小組開發了不同類型的生物材料，并報道了關于胸骨感染和愈合的預防[7]。胸骨感染的主要病原體是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[8]。感染率較低的是革蘭陰性細菌，包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌和克雷伯菌，也觀察到少數病例中有其他的微生物感染，但是真菌感染相對較少[9]。心臟手術后胸骨傷口的并發癥與患者的年齡、基礎疾病有關，如老年患者、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和肥胖，上述因素在胸骨延遲愈合和感染的發展中起主要作用[8]。心臟手術后的患者可出現早期感染或者延遲感染。為了控制感染，適當監測圍手術期血糖水平，然后給予預防性抗生素，其劑量、時機和持續時間是重要的[7，10]。因此，本研究提出改良載抗生素骨水泥技術應用于心臟手術后胸骨感染性骨缺損的患者。

盡管關閉胸骨時使用的骨蠟有一定的好處，但它的應用一直是人們關注的問題，已經報道的臨床問題包括異物反應、骨再生不良、感染和血栓[11]。骨蠟不被骨海綿所吸收，它殘留在損傷骨的愈合位置，因此細菌容易在該部位侵入并形成感染灶[12]。有55 項研究報告了骨蠟的殘留造成了引發感染所需的細菌數量顯著減少。它還能抑制成骨細胞向傷口處遷移，從而損害成骨[12]。因此，骨蠟的使用被認為是胸骨哆開和胸骨感染的一個危險因素，根據最近關于胸骨感染的專家共識指南，它被歸入Ⅲ類（潛在有害）[12]。ZHANG 等[13]通過化學方法，以聚多巴胺- 丙烯酸共聚物和羥基磷灰石納米粒子為交聯劑，以Fe3+為交聯劑，研制了一種可控固定骨黏合劑，其觀察到該黏合劑在1 周內發生了可控的凝固，黏接強度增加。膠黏劑的降解是通過聚合物的消融和主干酯的水解進行的，它與成纖維細胞表現出良好的生物相容性，表明它在胸骨閉合方面有很好的應用潛力。

骨水泥誘導膜技術在骨科長管狀骨骨感染、骨缺損方面取得一定的療效，但在不規則骨的骨感染、骨缺損治療的研究甚少，目前尚未有運用到胸骨感染性骨缺損方面的報道。本研究在兩個階段均進行了改良，在第一階段中，將根據細菌培養結果和藥物敏感實驗的結果選擇親水性高的抗生素用于骨水泥中，以加強感染控制的力度；第二階段采用自體骨加骨形成誘導蛋白混合植骨的方式，提高骨缺損區植骨的成功率。本研究參考骨水泥誘導膜的技術原理，將其運用于胸骨感染伴骨缺損的患者，縮短心臟外科患者的住院時間。

骨水泥誘導膜技術的手術步驟已基本確立，但手術的細節變化很大，這取決于外科醫生的偏好和患者狀況，而不是已發表的研究證據。在一期手術中，確保骨組織已穩定，并且移除已損傷的組織。用聚甲基丙烯酸甲酯填充所形成的骨空隙，在其硬化成骨水泥之前對其進行塑形以適應骨缺損情況[14]。此外，是否混合抗生素植入取決于外科醫生的偏好，但是清除感染灶是成功的必要條件[15]。有證據表明，抗生素對骨膜的形成沒有影響，但ROUKOZ 等[16-17]建議通過徹底清創來解決感染。由于本研究樣本量較小，后續研究還需要更大樣本量的數據證實此技術的效果，此外，還需要通過長期隨訪追蹤，明確中遠期胸骨缺損修復后的結果。

綜上所述，載抗生素骨水泥技術在心臟術后胸骨感染性骨缺損患者的臨床治療應用中，相比傳統的骨水泥誘導膜技術能有效縮短患者的住院時間。