食管癌患者腫瘤異常蛋白與傳統腫瘤標志物的相關性分析*

王會平,郜趙偉,陳 曦,龍 敏,和 婷,王家偉,張丁予,董 軻

(空軍軍醫大學第二附屬醫院檢驗科,西安 710038)

食管癌(esophageal carcinoma,EC)是威脅人類健康的惡性腫瘤之一,據2020年全球腫瘤流行病統計數據(GLOBOCAN)顯示,全球EC的新發病人數約60.4萬,死亡人數高達54.4萬[1]。我國EC也呈現高發[2],雖然近年發病率及病死率有下降趨勢,但EC仍是威脅國人健康及生命的重要惡性腫瘤之一[3]。EC主要有腺癌、鱗癌兩類[4],我國以食管鱗癌較為多見[5-7]。多數EC患者確診時處于中晚期,主要是因為EC早期癥狀并不明顯,臨床也缺乏針對EC特異性的血液腫瘤標志物,因此,有必要進一步研究評估EC療效并監測患者病情進展的標志物。研究顯示,正常細胞癌變時,聚糖結構改變可造成血液腫瘤異常蛋白(tumor abnormal protein,TAP)水平升高[8-9];也有研究顯示,TAP對多種腫瘤診療有較高的臨床價值[9-14]。本文將就TAP與傳統腫瘤標志物在EC中的相關性進行分析,現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2021年1-3月經病理學檢查確診的EC患者,納入患者應具備TAP及同時期傳統腫瘤標志物[糖類抗原(CA)72-4、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、鐵蛋白(FRT)、CA19-9、CA125、CA50、鱗狀細胞癌相關性抗原(SCC)]的檢測結果,最終納入292例患者,中位年齡65(59,70)歲,男235例,女57例。根據是否手術,將患者分為術前組與術后組,各146例。本研究經本院醫學倫理委員會審查,符合倫理學要求(批件編號:TDLL-第202210-06號)。

1.2 方法

1.2.1標本采集

采集EC患者全血2 mL,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝,采用抗凝全血制片進行患者TAP檢測;促凝管PC5005采集EC患者全血5 mL,離心后血清用于腫瘤標志物檢測。

1.2.2實驗室指標檢測

(1)TAP檢測采用浙江瑞生醫療科技有限公司的異常糖鏈糖蛋白檢測試劑盒(凝集法),應用配套閱片儀進行圖片采集及液斑面積測量,最終獲取樣品TAP檢測值(正常范圍:< 121 μm2)。(2)傳統腫瘤標志物檢測主要采用美國羅氏Cobas 8000 e801全自動化學發光免疫分析儀(化學發光免疫法),測定指標包括CA72-4(正常范圍:0～6.9 U/mL)、CEA(正常范圍:0～5 ng/mL)、AFP(正常范圍:0～7 ng/mL)、FRT(正常范圍:男性30～400 μg/L,女性13～150 μg/L)、CA19-9(正常范圍:0～27 U/mL)、CA125(正常范圍:0～35 U/mL)、CA50(正常范圍:<20 U/mL);采用重慶科斯邁生物科技有限公司Smart 3000開放式通用檢測平臺(化學發光免疫法)測定SCC水平(正常范圍:<1.2 ng/mL)。

1.3 統計學處理

采用R軟件進行統計分析,計量資料(腫瘤標志物水平和年齡)不符合正態分布,采用M(Q1,Q3)表示,比較使用Wilcoxon秩和檢驗。性別分布為計數資料,以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗。TAP、CA72-4、CEA、AFP、FRT、CA19-9、CA125、CA50、SCC的相關性采用Spearman相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組性別和年齡比較

術后組年齡明顯低于術前組(P<0.05),兩組性別構成無明顯差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組性別和年齡比較(n=146)

2.2 兩組TAP及傳統腫瘤標志物水平和異常率比較

與術前組比較,術后組全血TAP水平和異常率均明顯下降(P<0.05),血清CA72-4、CA125水平和異常率均明顯升高(P<0.05);兩組血清CEA、AFP、FRT、CA19-9、CA50及SCC水平和異常率均無明顯差異(P>0.05),見表2、3。

表2 兩組TAP及傳統腫瘤標志物水平比較(n=146)

2.3 不同腫瘤標志物間的相關性分析

利用Spearman相關性分析EC患者各項腫瘤標志物間的相關性,結果顯示:在EC術前組患者中,血清CA19-9與CA50水平呈正相關(r=0.89,P<0.001)且r值最高,其他腫瘤標志物間也相關(均|r|<0.30),見圖1A。在EC術后組患者中,血清CA19-9與CA50水平呈正相關(r=0.91,P<0.001)且r值最高,全血TAP水平與血清CA72-4和CA125水平亦呈正相關(均r=0.45,P<0.001),見圖1B。

A:術前組;B:術后組。

表3 兩組TAP及傳統腫瘤標志物異常率比較[n=146,n(%)]

3 討 論

我國EC高發,雖然自2000年開始發病率有所下降,尤以女性發病率下降趨勢明顯[3],但EC仍是危害我國人民健康的惡性腫瘤之一。我國EC以鱗癌為主,不良飲食生活習慣與EC發生密切相關,包括燙食、吸煙、飲酒等,此外還包括食品制備方式(霉變、炭烤、煙熏等)、水質、土壤成分和環境等因素。目前,EC的輔助檢查除了內鏡學檢查、影像學檢查外,還包含了外周血的腫瘤標志物檢查。然而,2022年4月11日國家衛生健康委員會發布的《食管癌診療指南(2022年版)》中提到,目前缺乏特異性的EC腫瘤標志物,如循環腫瘤DNA/RNA、循環腫瘤細胞、表觀遺傳學標記物(非編碼RNA、組蛋白修飾、DNA甲基化等)及外泌體等目前還處于研究階段,一般不推薦用于常規臨床診療[3]。

腫瘤標志物對不同腫瘤均有一定的靈敏度和特異度,但對EC診斷和預測的意義不大[13]。鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)在多種鱗癌患者血清中呈現高表達狀態[15],但在良性食管瘤中常為陰性;在發展到Ⅲ期的EC患者外周血中,SCC陽性率可高達90%,因此SCC可作為EC的診斷指標[16]。TAP與腫瘤進展有關[17],作為廣譜腫瘤標志物,其包括CEA、AFP、CA系列等。有文獻顯示,當患者的癌細胞數量達到106以上時,即可在外周血中檢測到TAP的陽性表達[12],TAP檢測水平可作為多種腫瘤(乳腺癌[18]、肺癌、肝癌、胃癌及EC等)的早期診斷指標[19]。通過檢測外周血TAP水平,可間接反映體內腫瘤細胞的數量變化情況,為腫瘤的診斷、預后提供幫助,并且臨床上已在多種腫瘤中應用多年。

本文回顧性分析了EC患者血液TAP和其他8種傳統腫瘤標志物(CA72-4、CEA、AFP、FRT、CA19-9、CA125、CA50、SCC)水平,并分析了其相關性,結果顯示:(1)EC術前、術后患者全血TAP(P=0.005)、CA72-4(P<0.001)、CA125(P=0.018)水平均有明顯差異,其他腫瘤標志物水平在EC術前、術后患者間無明顯差異(P>0.05),表明TAP、CA72-4、CA125可能作為EC的診斷及療效監測指標。(2)EC術前患者TAP異常率明顯高于EC術后患者(95.89%vs.70.55%,P<0.001),EC術前患者CA72-4(15.07%vs. 30.82%,P=0.002)、CA125(8.90%vs.17.81%,P=0.039)異常率明顯低于EC術后患者,EC術前、術后患者其他腫瘤標志物異常率無明顯差異(P>0.05)。全血TAP在EC術后患者中異常率下降,而CA72-4和CA125在EC術后患者血清中水平和異常率升高,可能是因為手術時腫瘤組織遭受破壞引起腫瘤標志物一過性升高。以上結果進一步表明TAP、CA72-4、CA125可用于EC的診斷及療效監測。(3)在EC術前患者中,只有血清CA19-9與CA50水平相關性分析的r值較高(r=0.89),而其他腫標標志物間相關性分析均|r|<0.30;在EC術后患者中,血清CA19-9與CA50水平相關性分析的r值較高(r=0.91),雖然二者在EC術前、術后患者中的r值均較高,但因異常率較低,仍不宜作為EC篩查和治療監測指標。此外,在EC術后患者中,全血TAP水平與血清CA72-4和CA125水平亦呈正相關(均r=0.45)。

綜上所述,可檢測EC患者的TAP、CA72-4和CA125水平,為早期診斷及后續治療監測提供重要依據。