女科學(xué)家跨領(lǐng)域“急轉(zhuǎn)彎”，對戰(zhàn)帕金森病

◎文/張素軍

從肝病醫(yī)生到神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜遥瓿蛇@一巨大挑戰(zhàn)的“急轉(zhuǎn)彎”，楊倩僅用了四年時(shí)間。她在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Science》上首次以全新角度闡述了帕金森病致病機(jī)理，被譽(yù)為當(dāng)年該領(lǐng)域研究的兩個(gè)最重要發(fā)現(xiàn)之一。

完成跨領(lǐng)域“急轉(zhuǎn)彎”

作為西安交大第二附屬醫(yī)院的一名肝病醫(yī)生，2005 年，楊倩前往美國亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院攻讀博士后，然而導(dǎo)師的研究方向卻是神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域，像是遇到了“急轉(zhuǎn)彎”，她的人生軌跡由此改變。

做臨床醫(yī)生與做基礎(chǔ)學(xué)科研究，完全是不一樣的思維，這意味著“一切都要從頭開始”。“當(dāng)時(shí)要做很多動物實(shí)驗(yàn)，包括細(xì)胞培養(yǎng)、神經(jīng)元培養(yǎng)等，但我甚至都不知道正常小鼠的神經(jīng)元長什么樣。”怎么辦？她就用笨辦法，先看同事怎么做，然后照貓畫虎，跟著走一遍流程，再對著實(shí)驗(yàn)手冊自己琢磨。那時(shí)的她每天在實(shí)驗(yàn)室工作至少12 小時(shí)，回家還要閱讀文獻(xiàn)，很多重要文獻(xiàn)她都爛熟于心，甚至能隨口說出某個(gè)信息出自某個(gè)段落，在哪一頁、哪一行。不到半年，她的實(shí)驗(yàn)技術(shù)就跟上了大家的步伐。

為了工作，她壓縮一切生活時(shí)間，一周只做一次飯，將飯菜存進(jìn)冰箱，每天揣著飯盒去實(shí)驗(yàn)室。同事說她太拼，但她從不覺得自己苦，“也許我天生就愛挑戰(zhàn)，越困難，斗志越頑強(qiáng)。總覺得不懂的地方太多，要想辦法盡快把它解決掉。”

因?yàn)樘度耄踔習(xí)白呋鹑肽А薄Ｒ淮危鲆粋€(gè)關(guān)于蛋白激酶的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果總是跟預(yù)想的不一樣。如果實(shí)驗(yàn)總是重復(fù)出現(xiàn)同一個(gè)結(jié)果，不能說結(jié)果不對，只能說實(shí)驗(yàn)的思路不對。如何獲得突破呢？她日思夜想，每天早上一睜眼，這個(gè)問題就跳出來。有一天她開車在路口等紅燈，突然靈光一閃：會不會有另一種可能？“當(dāng)時(shí)特別激動，連手都在發(fā)抖，馬上給導(dǎo)師打電話。”導(dǎo)師也很興奮，說她這個(gè)猜想可能是對的！但也聽出來她“不對勁”，便問：“你現(xiàn)在在哪兒？在干什么？”聽她說在開車，導(dǎo)師趕緊說：“你快放下電話，專心開車，咱們明天再討論。”

如今想起那段經(jīng)歷，楊倩用“魔怔”二字來形容。不瘋魔不成活，正是靠著這種“魔”勁，她先后在《Science》《Autophagy》等國際頂級雜志上發(fā)表多篇論文，也完成了從臨床肝病醫(yī)生到神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业耐昝擂D(zhuǎn)身。

“帕金森”迷霧中找到一絲光亮

對于研究者來說，確定一種疾病的性質(zhì)和特點(diǎn)，首先要有標(biāo)志物。而神經(jīng)性系統(tǒng)疾病之所以難判斷、難控制，恰恰是標(biāo)志物難以提取。“神經(jīng)組織駐扎在大腦‘司令部’，在相對封閉的區(qū)域里被很好地保護(hù)，也被很好地隔離。一般疾病可以通過血液化驗(yàn)來檢測，或者通過病理組織檢查來診斷，唯獨(dú)神經(jīng)性疾病例外，因?yàn)槟悴荒馨巡∪说拇竽X打開，把神經(jīng)取出來，然后告訴他‘你病了’。”

此外，大腦還有很好的代償功能，這使得此類疾病都有較長的潛伏期。“比如腦卒中，患者通過康復(fù)鍛煉，運(yùn)動機(jī)能大都可以得到一定程度的恢復(fù)。但當(dāng)你覺得自己還‘OK’時(shí)，實(shí)際上已錯(cuò)過了最佳治療期。”而一旦癥狀出現(xiàn)，掌管運(yùn)動的神經(jīng)元細(xì)胞就已經(jīng)死亡了70%～80%，因此目前神經(jīng)性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病都沒有很好的治療手段。“這就像一個(gè)荒漠，當(dāng)只剩下幾棵樹時(shí)，即使你窮盡手段，也難以維持生態(tài)平衡。只有在荒漠剛剛開始沙化時(shí)就加以控制，才可能保住原有的森林。”

楊倩解釋說：“人的大腦里有一種叫‘黑質(zhì)’的物質(zhì)，黑質(zhì)神經(jīng)元能合成腦內(nèi)的‘多巴胺’，如果黑質(zhì)神經(jīng)元變性，多巴胺合成量減少，就會引起震顫麻痹。”換句話說，黑質(zhì)神經(jīng)元的死亡可能就是帕金森病的病因。

那么，又是什么導(dǎo)致黑質(zhì)神經(jīng)元死亡的呢？研究這些看不見、摸不著卻又真實(shí)存在的細(xì)胞，就像在重重迷霧中穿行。然而在迷霧中，楊倩卻看到了“一絲光亮”。原來，生物體內(nèi)有種叫溶酶體的細(xì)胞器，可以將衰老死亡的細(xì)胞器或失去功能的蛋白溶解消化，因此溶酶體也叫細(xì)胞的“清道夫”。這個(gè)現(xiàn)象學(xué)術(shù)上叫“細(xì)胞自噬”。通過對自噬的研究，楊倩提出了一個(gè)大膽假說：“提高細(xì)胞自噬功能，有效清除細(xì)胞垃圾，優(yōu)化細(xì)胞生長環(huán)境，可減少黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。”

2009 年，正在美國攻讀博士后的楊倩將自己的研究成果發(fā)表在世界權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Science》上，詳細(xì)闡述了“蛋白異常積聚可誘發(fā)多巴胺神經(jīng)元死亡”的機(jī)制原理。這是國際上首次從自噬角度揭示帕金森病的發(fā)病機(jī)制，這是一種全新的科研視角和理論基礎(chǔ)，也為帕金森病的治療提供了新藥靶點(diǎn)。

健康老去不是夢想

2011 年，楊倩結(jié)束留學(xué)，作為優(yōu)秀海歸人才，她被第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院引進(jìn)，成為該院神經(jīng)外科學(xué)科帶頭人之一。

她的主攻方向仍然是神經(jīng)退行性疾病研究，通過研究應(yīng)激條件下“穩(wěn)態(tài)失衡”在神經(jīng)元死亡中的作用，進(jìn)一步闡明帕金森病發(fā)病機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中要把磷32 標(biāo)記在蛋白或DNA 上，一個(gè)實(shí)驗(yàn)有5 個(gè)位點(diǎn)，每個(gè)位點(diǎn)都要重復(fù)標(biāo)記3 次以上。每次實(shí)驗(yàn)楊倩都是親自動手，從不假手他人。一來是實(shí)驗(yàn)方法特異敏感，操作不當(dāng)會對結(jié)果造成不同影響；二來磷32 是一種放射性同位素，稍有不慎就會對環(huán)境和身體造成傷害。有人說她傻，做事不要命，她卻說：“也許我就是傻，因?yàn)槲覜]想那么多，只想把這事拿下來。”

通過實(shí)驗(yàn)，楊倩首次明確了重要RNA（核糖核酸）切割酶作為新的應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白的重要性及對調(diào)節(jié)細(xì)胞存活死亡的關(guān)鍵作用和意義，為保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元提供了新的思路。2012 年，楊倩榮獲第十二屆中國青年女科學(xué)家獎。

至今帕金森病診療仍是一個(gè)世界性難題，不過人們都已意識到了改善細(xì)胞自噬功能的重要性。增強(qiáng)自噬功能的途徑有很多，“比如加強(qiáng)鍛煉，優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)，調(diào)理新陳代謝，杜絕暴飲暴食，減少高血壓、高血脂等基礎(chǔ)病的發(fā)生等。”總之一句話：健康的生存環(huán)境才是神經(jīng)組織的優(yōu)良土壤。

帕金森雖然難防難治，卻并非不可攻破，目前國內(nèi)研究水平已與國際水平旗鼓相當(dāng)。一旦摸清該病的發(fā)病機(jī)制，就能準(zhǔn)確地為藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。有了對癥的藥物，早診早治就不再僅是一個(gè)愿望。楊倩滿懷信心展望：“當(dāng)研究獲得突破后，帕金森病的檢測就有了常規(guī)手段，我們就可以在特定人群中定期展開普篩，從而提前發(fā)現(xiàn)并阻斷疾病的進(jìn)展，人們將不再受帕金森病的困擾。”“我相信，健康老去不是夢想，在未來一定會成為現(xiàn)實(shí)。”