腦脊液降鈣素原對顱內感染診斷價值的meta分析*

劉 濤,王 鑫,裴文文

(山西省運城市中心醫院檢驗科 044000)

顱內感染是由細菌、病毒、真菌或寄生蟲引起的炎癥性疾病,可造成不同程度的腦組織損傷,引起癲癇發作、顱內高壓、意識障礙等。顱內感染病情進展迅速,治療困難,預后較差。因此,顱內感染的早期診斷對緩解病情、降低并發癥的發生率有重要意義。降鈣素原(PCT)是一種炎癥介質,在中樞神經系統感染性疾病鑒別診斷中具有較高的靈敏度(SEN)和特異度(SPE)[1],但腦脊液降鈣素原(CSF-PCT)對于顱內感染的診斷價值還存在爭議。本研究對以往發表的CSF-PCT對顱內感染診斷價值的文獻進行分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方期刊數據庫、中國臨床試驗注冊中心,英文數據庫包括PubMed、Embase、Web of Science(WOS)、Cochrane Library、ClinicalTrails。檢索時間為建庫至2021年7月。

1.2 納入及排除標準

納入標準:(1)研究目的為評價CSF-PCT對顱內感染診斷的價值;(2)有明確的顱內感染診斷標準;(3)研究類型為隊列研究(包括前瞻性研究或回顧性研究)和病例對照研究;(4)能提取用于匯總分析數據;(5)有顱內感染病原菌統計。排除標準:(1)非診斷試驗;(2)研究對象為腦卒中、腦梗死等;(3)樣本中含有顱內感染以外部位感染;(4)個案、文摘、綜述類文獻及動物實驗;(5)統計方法不嚴謹(如樣本量過小、統計無P值結果、研究設計過于簡單等)。語言限定為中英文。

1.3 檢索策略

中文檢索策略:(中樞神經系統感染 or 中樞神經感染 or 顱內感染 or CNSI or 顱骨感染 or 硬膜外感染 or 硬膜下感染 or 腦內感染 or 腦膜炎 or 腦炎) and (腦脊液降鈣素原 or 脊液PCT or CSF PCT or CSF降鈣素原) and (診斷試驗,常規 or 診斷實驗 or 診斷試驗 or 診斷性試驗 or 診斷性實驗 or 診斷性研究 or 診斷研究 or 診斷 or 診斷方法 or 診斷價值 or 診斷技術)。英文檢索策略:(Central nervous system infection or Infections,Central Nervous System or CNS Infections or CNS Infection or Infection,CNS or Infections,CNS or Central Nervous System Infection or Intracranial infection or epidural infection or subdural infection or intracerebral infection or Meningitis or Encephalitis or Brain abscess) AND (Cerebrospinal Fluid or CSF or Cerebrospinal Fluids or Fluid,Cerebrospinal or Fluids,Cerebrospinal or Cerebro Spinal Fluid or Cerebro Spinal Fluids or Fluid,Cerebro Spinal or Fluids,Cerebro Spinal or Spinal Fluid,Cerebro or Spinal Fluids,Cerebro) AND (Procalcitonin or PCT or Calcitonin Precursor Polyprotein or Calcitonin-1 or Calcitonin 1 or Calcitonin Related Polypeptide Alpha or Pro-Calcitonin) AND (sensitiv*or sensitivity and specificity or Predictive AND value*or predictive value of tests or accuracy*)。

1.4 文獻資料篩選

由1名研究人員對檢索的文獻篩選剔除重復文獻,排除meta分析、系統評價及綜述類文獻。然后由2名研究人員對剩余文獻根據標題及摘要,初步篩選研究內容不吻合的文獻,最后獲取全文,精讀后最終確定納入研究的文獻。如有分歧則和第3名研究人員共同討論,達成一致意見。

1.5 文獻資料的提取

一般信息包括作者、發表年限、研究類型、CSF-PCT閾值及檢測方法等信息;診斷參數信息包括真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN),并計算SEN、SPE、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷比值比(DOR)等。納入文獻數據單位不一致時換算成一致單位(如μg統一換算成ng,L統一換算成mL)。

1.6 文獻質量評價

采用RevMan5.3統計軟件提供的QUADAS-2風險評估標準以雙盲形式對納入的文獻進行質量評價。QUADAS-2風險評估標準由4部分組成:(1)病例的選擇;(2)待評價試驗;(3)金標準;(4)病例流程和進展情況。根據相關的標志性問題回答是、否或不確定,可對應將偏倚風險等級判定為低、高或不確定。臨床適用性評價僅對病例選擇、待評價試驗、金標準這3個部分進行評價,其判定方法與偏倚風險相同。

1.7 統計學處理

采用Meta-Disc1.4軟件對納入文獻所提取的原始數據進行處理。meta分析獲取診斷準確性指標的匯總值及其95%CI,對于文獻中報道不同臨界值時,選擇約登指數(即靈敏度+特異度-1)最大時最佳臨界值的四格表數據。若I2≤50%、P≥0.1,說明研究間存在的異質性可以接受,進行固定效應模型分析;若I2>50%、P<0.1,說明研究間的異質性較大,進行隨機效應模型分析,并進一步分析異質性的來源。在診斷試驗中,引起異質性的原因主要有閾值效應和非閾值效應。當存在閾值效應時,SEN和SPE呈負相關,其結果在集成受試者工作特征曲線(SROC曲線)平面圖上呈典型“肩臂狀”分布。非閾值效應采用DOR的Cochran-Q檢驗來檢測。繪制SROC曲線,并計算曲線下面積(AUC)及診斷試驗的綜合準確率Q*值,其反映了SROC曲線與左上角接近的程度,數值越大表示診斷試驗的準確度越高。應用Stata14.0軟件進行敏感性分析,若結果變化穩定,說明納入文獻的穩定性較好,反之納入文獻的穩定性較差。繪制Deeks漏斗圖,評價納入的文獻是否存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻

共納入15篇文獻[2-16],其中病例對照研究5篇,回顧性隊列研究4篇,前瞻性隊列研究6篇,共計1 224例患者,篩選流程圖見圖1。納入文獻的基本特征及評價指標見表1、2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的診斷參數

2.2 文獻質量評價

15篇文獻中研究對象均為顱內感染患者,在入院期間均進行標準診斷并檢測CSF-PCT,除文獻[2,12]外,其余文獻均詳細描述了CSF-PCT的檢測方法。但納入文獻仍存在一定風險,研究者對是否遵循盲法并未明確描述。文獻質量評價見圖2。

圖2 納入文獻的質量風險評估結果

2.3 meta分析結果

2.3.1異質性檢驗

本次研究的15篇文獻,經過異質性檢驗,I2= 62.10%P=0.001,文獻之間存在中度異質性,選擇隨機效應進行meta分析。

2.3.2合并效應量

隨機效應模型meta分析結果顯示,總SEN為0.77(95%CI:0.73～0.80)、SPE為0.87(95%CI:0.84～0.89)、PLR為5.37(95%CI:4.09～7.05)、NLR為0.24(95%CI:0.16～0.34)、DOR為27.65(95%CI:15.41～49.61)、AUC為0.919 6和Q*指數為0.852 9,見圖3～8。

圖3 CSF-PCT診斷顱內感染SEN的森林圖

圖4 CSF-PCT診斷顱內感染SPE的森林圖

圖5 CSF-PCT診斷顱內感染PLR的森林圖

圖6 CSF-PCT診斷顱內感染NLR的森林圖

圖7 CSF-PCT診斷顱內感染DOR的森林圖

圖8 CSF-PCT診斷顱內感染SROC曲線圖

2.3.3敏感性分析

敏感性分析顯示,沒有對異質性影響較大的研究,見圖9。

圖9 納入文獻的敏感性分析結果

2.3.4異質性原因

觀察SROC曲線平面圖,未發現 ROC曲線呈典型“肩臂狀”分布,不存在閾值效應,見圖8。進一步計算Spearman相關系數為-0.146(P=0.603),不存在閾值效應。排除閾值效應引起的異質性后,為進一步尋找異質性來源,本研究對納入文獻的患者病例數(<50、≥50)、閾值設定(<0.1、0.1～0.45、>0.45)進行了meta回歸分析。研究間異質性與閾值設定有關(DOR=1.80,95%CI:1.09～2.98,P=0.026),閾值設定合理的研究,其診斷準確性是其他研究的1.8倍。

2.3.5亞組分析

對CSF-PCT的閾值設定進行亞組分析,結果顯示CSF-PCT的閾值設定為0.10～0.45 ng/mL時,研究間存在的異質性最小,結果更可靠。PCT臨界值為0.10～0.45 ng/mL的8篇文獻的數據,SEN、SPE、PLR、NLR、DOR的I2值分別為52.2%(P=0.040 9)、33.3%(P=0.162 1)、30.2%(P=0.187 1)、48.8%(P=0.057 6)、42.8%(P=0.093 0),見表3。

表3 閾值設定亞組分析

2.3.6發表偏倚

Deek漏斗圖顯示P=0.34,說明漏斗圖基本對稱,不存在明顯偏倚,見圖10。

圖10 納入文獻的發表偏倚分析圖

3 討 論

顱內感染具有較高的病死率和后遺癥發生率。傳統指標如腦脊液細胞學和生化檢查等特異度不高,而金標準——腦脊液培養特異度高,但培養時間長、檢出率低,且培養前臨床上抗生素的經驗用藥使假陰性率上升[17]。因此,尋找靈敏度和特異度更高的檢測目標,對診斷顱內感染類型和指導臨床治療均有重要意義。

PCT是降鈣素的前肽,在健康人群體內含量較低,當病原體感染時可刺激機體大量產生,故可作為患者細菌性感染的重要診斷指標之一。因為PCT的高靈敏度和特異度,使其廣泛用作判斷患者早期感染的炎癥標志物,還可以評估感染的嚴重程度及預后[6]。

本研究納入15篇已發表的CSF-PCT對顱內感染診斷價值的文獻進行meta分析,綜合評定CSF-PCT在顱內感染中的診斷價值。SROC AUC是衡量某一診斷方法準確性的效應指標,AUC越接近1,說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時提示有較低的準確性,在>0.7～0.9時有一定的準確性,>0.9時有較高的準確性。本研究結果顯示,CSF-PCT診斷顱內感染的SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指數分別為0.77、0.87、27.65、0.919 6和0.852 9,提示CSF-PCT具有較高的診斷準確性。

正常生理情況下,體內的PCT水平<0.1 ng/mL,基本無法檢測到[18]。而且PCT屬于大分子物質,不易通過血腦屏障,因此CSF中亦無法檢測到[19]。目前國內外針對顱內感染患者CSF-PCT的研究不多,且研究結果也不盡相同,對于其在顱內感染的診斷價值存在爭議。本研究亞組分析顯示,將CSF-PCT陽性臨界值設定為0.10～0.45 ng/mL時,I2值下降明顯,異質性最低,SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指數分別為0.82、0.86、31.24、0.918 1、0.851 2,此時結果最可靠,故此為CSF-PCT最佳閾值。

本研究納入的文獻僅包括中英文資料,研究類型均為期刊文獻,未納入其他類型研究(如圖書文獻、會議論文、畢業論文等),且這些研究可能對本研究的分析結果造成影響。PCT的升高同樣存在于外傷、手術、燒傷和腫瘤等非感染性疾病中,顱內感染的診斷復雜且存在一定的主觀性。這些都會對本研究結果造成一定的偏倚。

綜上所述,本研究認為CSF-PCT比傳統的實驗室指標有更高的敏感度和特異度,可作為顱內診斷和鑒別診斷的一項重要參考指標。但仍應結合患者的病史、癥狀、其他檢查指標綜合分析,以減少誤診率和漏診率。