丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療難治性癲癇臨床效果及對腦電圖、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗核抗體影響

金 丹, 張良兵, 劉李軍, 陳 俊

安徽醫科大學附屬安慶第一人民醫院 1.神經內科;2.肌電圖室,安徽 安慶 246000

難治性癲癇是癲癇中一種較為特殊的類型[1],又稱頑固性癲癇,通常指癲癇患者經2年以上正規抗癲癇治療仍不能控制發作且影響日常生活。難治性癲癇約占癲癇的20%～30%,復發率較高,會造成意識喪失、肌肉強制性收縮等癥狀,是神經系統疾病中治療難度較大的一類疾病[2-3]。該病的發病原因比較復雜,可能與患者自身顱內感染、顱腦外傷、腦部先天性疾病、腦血管病等的發展有一定關系[4]。癲癇患者臨床治療的主要要求為臨床癥狀的控制及并發癥的預防,藥物治療是其主要治療方式[5-6]。卡馬西平為臨床應用較為廣泛的廣譜抗癲癇藥,會對通道中鈉離子的進入產生阻滯作用,控制腦部的高頻放電,最終達到抗癲癇的目的,但單一藥物容易復發[7]。丙戊酸鈉作為一線非鎮靜性抗癲癇藥,也具有廣譜抗癲癇作用[8-9]。本研究旨在探討丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療難治性癲癇的臨床效果,以及其對腦電圖、抗谷氨酸脫羧酶抗體(anti glutamic acid decarboxylase antibodies,GADA)、抗核抗體(anti nuclear antibody,ANA)的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫科大學附屬安慶第一人民醫院自2019年1月至2022年4月收治的120例難治性癲癇患者為研究對象。納入標準:符合難治性癲癇診斷標準[10];經MRI或CT確診,表現為腦部有異常信號,雙側不對稱,或腦萎縮;伴有陣攣、意識喪失等癥狀;采用至少2種一線抗癲癇藥物持續治療2年無效(排除卡馬西平);具有基本正常的智力發育。排除標準:存在腦出血等神經系統器質性疾病;合并嚴重精神障礙;存在凝血功能障礙;合并先天性疾病。將患者隨機分入卡馬西平組和卡馬西平+丙戊酸鈉組,每組各60例。卡馬西平組中,男性36例,女性24例;平均年齡(57.63±4.21)歲;平均病程(4.69±1.58)年;簡單部分發作18例,強直陣攣發作19例,復雜發作23例。卡馬西平+丙戊酸鈉組中,男性35例,女性25例;平均年齡(57.23±4.54)歲;平均病程(4.56±1.54)年;簡單部分發作17例,強直陣攣發作18例,復雜發作25例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者入院后均行常規治療,包括調控血脂、降顱壓、保護腦神經及抗血小板聚集等。卡馬西平組:給予卡馬西平(上海新黃河制藥有限公司,國藥準字號H31020306,0.1 g/片)口服,0.1 g/kg,1次/d,目標劑量為維持血藥濃度在4～8 μg/ml,連續治療6個月。卡馬西平+丙戊酸鈉組:在卡馬西平組基礎上聯合丙戊酸鈉(湖南省湖中制藥有限公司,國藥準字號H43020874,0.2 g/片)口服,0.2 g/次,1次/d,連續治療2周后,逐漸增加至2次/d,根據病情調整劑量,最大劑量每天不超過1.2 g,連續治療6個月。

1.3 觀察指標 比較兩組的臨床治療效果、癲癇發作持續時間和發作次數[11]、不良反應發生率[12],以及治療前后的腦電圖指標、GADA和ANA水平。(1)腦電圖指標[13]:保證受試者在行腦電檢測前及中間狀態、距服藥時間等因素相同,采用腦電圖儀(EEG-1200C,日本光電)測定α、β、δ、θ波段腦電相對功率。(2)GADA和ANA水平[14]:采集5 ml空腹靜脈血,進行離心處理,離心10 min,轉速3 500 r/min,獲得上層血清,采用酶聯免疫吸附法測定血清GADA和ANA水平。(3)臨床治療效果[15]:于治療后6個月對兩組臨床治療效果進行評價。顯效,癲癇發作(包含簡單部分發作、強直陣攣發作、復雜發作,符合其中一項發作即納入發作次數)減少85%～100%;有效,癲癇發作減少50%～84%;無效,癲癇發作減少<50%。

有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較 卡馬西平組顯效35例,有效17例,無效8例,有效率為86.67%(52/60);卡馬西平+丙戊酸鈉組顯效46例,有效13例,無效1例,有效率為98.33%(59/60)。卡馬西平+丙戊酸鈉組臨床治療有效率高于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后腦電圖指標比較 治療前,兩組α、β、δ、θ波段腦電相對功率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組α、β波段腦電相對功率高于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組高于卡馬西平組,兩組δ、θ波段腦電相對功率低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腦電圖指標比較

2.3 兩組治療前后GADA和ANA水平比較 治療前,兩組GADA和ANA水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組GADA和ANA水平低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后GADA和ANA水平比較

2.4 兩組癲癇發作持續時間和發作次數比較 治療前,兩組癲癇發作持續時間和發作次數比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組癲癇發作持續時間和發作次數低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組癲癇發作持續時間和發作次數比較

2.5 兩組不良反應發生率比較 卡馬西平組發生轉氨酶升高2例,皮疹1例,不良反應發生率為5.00%(3/60);卡馬西平+丙戊酸鈉組發生皮疹1例,胃腸道反應1例,不良反應發生率為3.33%(2/60)。兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇可通過規范化藥物治療控制病情,但部分患者藥物治療2年以上仍舊無法控制病情,最終演變為難治性癲癇[16]。其發生原因主要是大腦神經元異常放電,造成中樞神經系統功能出現異常,進而引發慢性腦部系統疾病[17]。該病成因比較復雜,常見的有急性發病和慢性發病兩種[18]。難治性癲癇患者在患病后的臨床癥狀有意識障礙、運動障礙、感覺障礙、自主神經異常及認知功能障礙等,發生時間比較短暫,但會給患者造成嚴重影響[19]。臨床尚無根治難治性癲癇的方式,主要治療目的為控制癲癇癥狀的發生。癲癇發作時,患者會出現四肢抽搐、突然倒地、失去意識等癥狀[20]。長期癲癇發作易對難治性癲癇患者心理、精神障礙和智力等造成影響,加重患者腦組織損害及原有的卒中癥狀,甚至對患者生命造成威脅[21]。難治性癲癇治療主要以控制、終止癲癇發作為主,患者一般需服用抗癲癇藥物,但由于該病具有反復發作、病程較長等特點,單藥治療難以控制患者病情,達不到理想的治療效果,且長時間服用會產生嚴重的不良反應[22]。因此,選擇合理有效的治療方法已經成為臨床研究重點。

本研究結果顯示:卡馬西平+丙戊酸鈉組臨床治療有效率高于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05);治療后,兩組癲癇發作持續時間和發作次數低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。這提示,丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療難治性癲癇能夠提高患者的臨床治療效果,改善癲癇癥狀。考慮其原因為:丙戊酸鈉屬于廣譜抗癲癇藥物,該藥物中不含氮元素,能夠快速通過血腦屏障,促進γ-氨基丁酸的合成,增加患者體內γ-氨基丁酸并控制其降解及代謝,同時能夠阻滯鈣離子的流通,達到降低神經元興奮性的效果,有效抑制病灶部位異常放電;卡馬西平經過代謝反應會變為羥基衍生物,該藥的起效速度比較快,能夠在較短的時間內實現對患者病灶的作用和控制,抑制病灶部位異常放電的發生,達到癲癇緩解及控制的治療效果[23]。

本研究結果還顯示:治療后,兩組α、β波段腦電相對功率高于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組高于卡馬西平組,兩組δ、θ波段腦電相對功率低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。這提示,丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療難治性癲癇能夠改善患者腦電圖狀況。考慮其原因為:卡馬西平是一種新型抗癲癇藥物,對興奮性神經遞質的病理釋放起到抑制作用,其可以保護神經元免受損傷、減輕細胞水腫等,從而改善患者腦電圖狀況;此外,卡馬西平能夠能使神經傳遞增強,降低興奮性突觸后電位,與丙戊酸鈉聯用具有協同增效作用,延長丙戊酸鈉半衰期,提高其血藥濃度,進而提高臨床治療效果,減少藥物使用量[24]。

本研究中,治療后,兩組GADA和ANA水平低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統計學意義(P<0.05)。這表明,丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療難治性癲癇能夠降低血清GADA和ANA水平。谷氨酸脫羧酶作為人體中γ-氨基丁酸所合成的一種限速酶,主要存在于神經系統中,能夠催化L-谷氨酸形成γ-氨基丁酸。ANA是以細胞核成分為靶抗原的自身抗體的總稱,是一種常見的自身抗體,可廣泛地存在于自身免疫性疾病中,是自身免疫病的重要標志,ANA過高會導致神經遞質分泌過多,導致腦電圖波動較大,引發癲癇。丙戊酸鈉是臨床常用的抗癲癇藥物,可激活谷氨酸脫羧酶的生物活性,促進細胞酶穩定性,阻滯鈉離子流通,抑制神經細胞興奮,阻斷神經突觸傳遞,控制大腦高頻放電,進而實現抗癲癇作用。卡馬西平可抑制神經元持續極化,從而阻斷異常放電,并縮短放電時間,進而發揮抗癲癇作用,改善血清GADA和ANA水平[25]。此外,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。即聯合用藥不良反應少,安全性佳。

綜上所述,與單用卡馬西平治療難治性癲癇比較,聯合丙戊酸鈉能夠提高臨床治療效果,改善腦電圖指標和癲癇癥狀,降低GADA和ANA水平,且不會增加不良反應,安全性佳。