低危肺血栓栓塞癥患者預后影響因素的分析

周 霞，張作清

（首都醫科大學石景山教學醫院，北京市石景山醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100043）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指深靜脈血栓和肺血栓栓塞癥（肺栓塞）。一項研究顯示，初發肺栓塞的年發病率為1.43/1000[1]。急性肺栓塞是VTE 最為嚴重的臨床表現形式，盡管其發病可能是致命的并且可能導致慢性血栓以及殘疾，但該病患者的不良預后多數是可以預防的[2-4]。肺栓塞的流行病學是很難確定的，因為它可能是一些疾病的癥狀，或是偶然被發現的。在某些情況下，肺栓塞的首次表現可能是患者突然死亡。總體而言，肺栓塞是歐洲人死亡、發病和住院的主要原因。調查顯示，歐洲6 個國家（總人口為4.544 億）有超過31.7 萬人的死亡與VTE 相關。在這些病例中，34% 的患者出現突然致命的肺栓塞，59%的患者死于生前未確診的肺栓塞；早期死亡患者中，只有7% 的人在死亡前能夠被正確診斷。與年輕人相比，40 歲以上的人群肺栓塞的發生風險明顯增加，大約為每十年翻一番，在將來會有更多的人被診斷為肺栓塞[4]。此病的致死率差異很大，從在許多非大面積肺栓塞患者中的不到2% 到發生心肺驟停患者中的95% 以上。盡管都是肺栓塞，但患者卻表現出很大的差異。血流動力學不穩定的患者可能需要盡快接受溶栓治療，而血流動力學穩定的患者中，有的患者不存在心肌損傷、心臟功能改變，且病情發生進一步惡化的可能性極低；部分患者雖然血流動力學穩定，但有可能發展為血流動力學不穩定的高危肺栓塞；有些盡管沒有惡化，但發生進一步心臟損傷的風險存在，故不同風險分層的患者會有不同的治療決策。此外，早期診斷并評估預后及其影響因素對于肺栓塞患者來說極為重要。肺栓塞一般通過CT 肺血管造影（CTPA）診斷，一般住院治療是為了評估病情并選擇治療方案。一個準確、客觀、簡單的臨床預測規則可能有助于指導醫療決策，例如，估計風險較低的患者可以出院，在疾病的早期或整個治療過程中完全讓患者使用低分子肝素，而被估計為高風險的患者可能受益于重癥監護病房更密切的監測及護理。以往肺栓塞風險分層模型是有限的，目前國內外已出現多種風險分層評估方式，包括Geneva 評分、肺栓塞嚴重指數（PESI）評分、簡化肺栓塞嚴重指數（sPESI）評分等[5]。這些評分及風險分層工具極大地幫助了醫療工作者更好、更規范地評估肺栓塞患者的病情并合理選擇治療方式。

肺栓塞給醫療衛生事業帶來了一定的管理負擔和經濟負擔。據一項調查研究顯示，肺栓塞患者初發治療的年治療費用及復發事件的年治療費用均較高[6]。門診治療后病情穩定的低風險肺栓塞患者可以縮短住院時間，由此可以減少患者的住院費用以及緩解國內各醫療機構醫療資源不足的問題，提高患者的滿意度，也能在一定程度上降低住院存在的潛在風險，例如醫院獲得性感染和住院后活動減少、活動能力降低相關的并發癥（如褥瘡、墜積性肺炎）。門診治療的流程與住院低風險肺栓塞患者一樣，也是應用低分子肝素聯合華法林或口服新型抗凝藥物。而住院治療可能導致患者增加等待的時間，目前有越來越多的人支持門診病人的管理，并認為可以安全有效地提供低風險肺栓塞患者的治療。基于國內醫患關系緊張的情況，任何死亡及其他風險都可能破壞臨床醫生和病人對門診治療途徑的信心，因此通過風險分層選擇合適的患者群體是非常必要的。目前上述多種評分工具都可以識別低危肺栓塞患者，而此類患者的死亡風險較低，故近年來不斷有學者提出低危肺栓塞患者可考慮院外治療，以緩解醫院床位緊張的問題，減輕患者的經濟負擔及其他負擔。歐洲心臟病學會（ESC）主張對肺栓塞患者進行危險分層并支持建議低危患者進行門診治療[7-8]。盡管國外已有很多低危肺栓塞患者院外治療的經驗，在國內肺栓塞患者評估后為低危的病人仍然很少，可能一方面由于在很多醫院尤其是地方醫院肺栓塞本身并不是常見病，診治并不成熟，另一方面可能由于肺栓塞并不被廣大患者所熟知，患者自己選擇院外治療的可能性小。本研究的目的是在已評估為低危肺栓塞的患者中進行隨訪，分析低危肺栓塞患者不良預后的相關影響因素，以為臨床醫生篩選適宜院外治療的患者提供更多的數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入近10 年就診的急性初發肺栓塞患者，根據2014 年ESC 急性肺栓塞診治指南評估患者的早期死亡風險，并篩選出低危肺栓塞患者，其中所有的病人均需要有1 年的隨訪資料。為分析低危肺栓塞患者群體，本研究收集患者的相關資料，包括：年齡、性別、既往病史、體質指數（BMI）、疾病相關變量（血常規、肝腎功能、血氣分析、心臟超聲結果、CTPA報告、下肢超聲結果，明確可能存在的病因），其他如實驗室數據（D- 二聚體等）、有無合并其他基礎疾病（胸腔積液、代謝及內分泌疾病、腦卒中、慢性肝病、慢性腎病）、住院天數等。

1.2 方法

依據ESC 急性肺栓塞診治指南[9]，首先按血流動力學是否穩定將肺栓塞分為高危和非高危，對于血流動力學穩定的非高危肺栓塞，需要綜合右心室功能和心臟生物學標志物再分為中高危、中低危、低危。同時伴有右心室功能不全和心臟生物學標志物升高，為中高危；若兩者僅存其一，則為中低危；若兩者皆無，則為低危。右心室功能不全的診斷標準：影像學證據包括超聲心動圖或CT 提示右心功能不全，超聲檢查符合下述2 項指標時即可診斷：（1）右心室擴張；（2）右心室前壁運動幅度減低。CTPA 檢查符合以下條件也可診斷：四腔心層面發現右心室擴張。心臟生物學標志物包括心肌損傷標志物（肌鈣蛋白T 或I）和心力衰竭標志物﹝腦鈉肽（BNP）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）﹞。國際指南也有以sPESI 評分作為評估肺栓塞嚴重程度標準的。sPESI 評分：由年齡＞80 歲、惡性腫瘤、慢性心肺疾病、心率≥110次/min、收縮壓＜100 mmHg、動脈血氧飽和度＜90%六項指標構成，每項指標均賦值1 分，sPESI ≥1 分者30 d 全因死亡率明顯升高；sPESI ≥1 分歸為中危，sPESI=0 分歸為低危，若sPESI=0 分但伴有右心室功能不全和（或）心臟生物學標志物升高，則歸為中危。

1.3 觀察指標

對比1 年隨訪期間存活組與死亡組患者的基線資料，包括年齡、性別、BMI、合并其他基礎疾病情況。分析影響低危肺栓塞患者預后的危險因素。

1.4 統計學方法

所有分析均使用SPSS 26.0 統計軟件進行，若沒有特別說明，則連續變量用均數± 標準差（±s）表示，所有分析均采用雙側顯著性檢驗，設定P＜0.05表示差異有統計學意義。利用卡方檢驗、獨立樣本t檢驗進行組間比較，比較連續變量使用方差分析（ANOVA）。采用Cox 風險回歸模型分析影響患者預后的危險因素，將單因素Cox 風險回歸模型分析有意義的相關變量納入多因素Cox 風險回歸模型進行分析。

2 結果

2.1 存活組與死亡組患者基線資料的對比

本研究共納入518 例經肺血管增強CT 和/ 或核素肺灌注/ 通氣掃描確診的急性肺栓塞患者，其中有150 例患者經評估后確診為低危肺栓塞患者。此150例低危肺栓塞患者均在院內進行了治療并給予為期1年的隨訪，通過隨訪發現其中存活145 例，平均年齡（55.69±15.32）歲，其中男性占51.7% ；死亡5 例，平均年齡（62.40±12.40）歲，其中男性占60.0%。存活組與死亡組患者的年齡、性別、BMI、合并其他基礎疾病（胸腔積液、代謝及內分泌疾病、腦卒中、慢性肝病、慢性腎病）情況相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 存活組與死亡組患者基線資料的對比

2.2 影響低危肺栓塞患者預后的單因素COX 回歸分析

在單因素COX 回歸分析中，BMI ＜18、合并肝腎疾病、肌酐升高、有出血及大出血并發癥是導致低危肺栓塞患者預后不良的危險因素（P＜0.05）。詳見表2。

表2 影響低危肺栓塞患者預后的單因素COX 回歸分析

2.3 影響低危肺栓塞患者預后的多因素COX 回歸分析

對上述單因素Cox 風險回歸模型分析有意義的相關變量進行多因素Cox 回歸分析發現，肌酐升高是導致低危肺栓塞患者預后不良的危險因素（P＜0.05）。詳見表3。對病例資料進行查閱，發現5 例死亡病例的死亡原因分別為胃竇癌（隨訪期內確診）、基礎疾病惡化、嚴重出血（腦出血、大咯血、胃腸道出血各1 例）。

表3 影響低危肺栓塞患者預后的多因素COX 回歸分析

3 討論

目前，肺栓塞仍然是世界范圍內的重要健康問題，它是繼心肌梗死和腦卒中之后最常見的血管性死亡病因之一，并且是住院患者可預防的死亡原因之一。在過去的十年中，急性肺栓塞的診治水平不斷提高。在醫院接受治療是一個公認的預后決定因素，肺栓塞的治療較為復雜，需要相當的臨床技能。肺栓塞患者可表現出不同的癥狀，即臨床表現多種多樣，并且可以出現一些需要及時識別、及時處理、及時治療的并發癥。急性肺栓塞可能是致命的并且可能導致慢性情況及殘疾，該病患者的不良預后多數是可以預防的，早期評估預后及其影響因素對于肺栓塞患者來說尤為重要。本研究通過回顧性研究，對150 例低危肺栓塞患者進行預后不良影響因素分析，發現低危肺栓塞患者的1 年病死率相對較低，其中肌酐升高為低危肺栓塞患者預后不良的危險因素。既往研究已經發現慢性腎臟病與心血管疾病的發生、病死以及VTE 的高發病率相關，尤其是腎病綜合征或3 期、4 期慢性腎臟病[10-11]。本研究發現入院肌酐升高與低危肺栓塞患者院外死亡風險相關，考慮與腎功能不全，藥物代謝受影響，容易出現藥物調整困難，以至于出現出血并發癥有關。2019 年Salinger-Martinovic 及其團隊[12]研究發現，腎小球濾過率能夠預測肺栓塞患者的院內全因死亡風險，致命性出血及大出血也和腎小球濾過率相關，進而提出在實施抗凝和溶栓治療前應評估腎小球濾過率。本研究隨訪期間共有5 例患者死亡，其中3 例均與出血相關，這與上述研究結論相一致。

門診治療低風險急性肺栓塞患者有潛力減少住院人數和住院費用，減輕急診室人滿為患的狀態，亦能提高患者的滿意度，避免潛在風險，也能減少住院治療的潛在弊端，如醫院獲得性感染和活動能力減弱所導致的其他并發癥。門診治療也遵循常規治療低風險肺栓塞的流程，通常是指除了監測國際標準化比值（INR）和病人在門診接受治療外，初期均應用低分子肝素和華法林聯合抗凝，直到達到治療性抗凝的目標（INR 連續兩日大于2.0）。現在已有越來越多的證據支持門診治療低危肺栓塞是安全有效的。此外，盡管英國胸科協會和ESC 并沒有確認適合的人群，但這兩個協會都對低風險肺栓塞患者的門診治療予以了認可。由于任何直接死亡都將破壞臨床醫生和病人對門診治療途徑的信心，故有必要進行風險分層，選擇合適的患者群體。目前，臨床常用且有效的分層工具為PESI。將低風險肺栓塞作為門診病人進行治療是一種實踐的范式轉變。在全球范圍內，已有幾個國家進行了相關研究，包括荷蘭、西班牙和澳大利亞。門診管理最近被證明是和住院治療一樣有效的，但也需要選擇適當的病人，這是至關重要的。在未來，直接口服Xa 因子抑制劑可能取代傳統的皮下注射低分子肝素聯合口服維生素K 拮抗劑，同時可能有社區干預小組幫助病人進行自身管理[13]。此外，Li 等[14]研究發現，住院時間較短的低危肺栓塞患者相對于住院時間較長的患者有更好的臨床轉歸，并且花費更少，因此風險分層對于肺栓塞患者來說至關重要，能縮短住院時間，減少病人的住院負擔及經濟負擔。結合上述研究，排除低危肺栓塞的其他潛在風險，選擇適合的病人進行院外或門診治療，將大大減少患者的負擔，提高其滿意度。

綜上，低危肺栓塞患者肌酐升高是其遠期不良預后的預測因子。對低危肺栓塞患者進行相關風險評估可幫助醫生篩選適宜院外治療的患者，以減少患者的住院負擔及經濟負擔。本研究的主要不足之處在于樣本量偏小，在后期的研究中可進一步擴大樣本量并增加觀察參數，以進一步確定低危肺栓塞患者出現不良預后的相關因素，幫助臨床醫師整體評估病人，更好地為病人選擇治療方式，為院外治療低危肺栓塞提供更多數據支持，同時未來需要進行更多、更具規模的研究來降低急性肺栓塞患者的遠期死亡風險。門診管理被確定為極低風險和低風險肺栓塞患者的有效管理途徑，極有可能在不增加病人風險的情況下節省大量費用。然而，在這一方法應用到臨床之前，其臨床效用及可靠性需要在前瞻性研究中進行測試。