早期玻璃體切除術與阿柏西普聯合全視網膜光凝對無黃斑水腫糖尿病性玻璃體積血遠期療效的對比

王 蓓，劉 剛，姚幫桃，陳旭劍

（1.南京市溧水區人民醫院，東南大學附屬中大醫院溧水分院眼科，江蘇 南京 211200 ；2.南京市溧水區中醫院，南京醫科大學附屬眼科醫院眼科，江蘇 南京 211200）

糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy, DR) 是導致人類視力嚴重下降或喪失的主要致盲眼病[1]。視網膜的微循環病理改變可導致視網膜組織的缺血缺氧，進而誘發視網膜中各種促血管生長因子的釋放，其中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 目前被認為是促血管生成作用最強的因子。新生血管的形成可導致黃斑水腫(macualr edema,ME) 和玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)[2]。抗VEGF 藥物可顯著退化視網膜新生血管、促進黃斑水腫吸收，使用此類藥物進行治療現已成為糖尿病性黃斑水腫(diabetic macualr edema, DME) 的一線治療方案[3]。全視網膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP) 也是DME 患者常用的治療方案之一[1]。增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR) 是引發VH 的重要因素，目前臨床上針對糖尿病性玻璃體積血(diabetic vitreous hemorrhage, DVH)的治療尚未達成統一共識。部分學者認為少量VH 可保守治療，促進其吸收[4]。也有學者主張選擇合理時機施行玻璃體切除術(pars plana vitrectomy, PPV)，以便使DVH 患者的視力快速改善，提高其生活質量。有研究指出，屈光間質的混濁會影響標準PRP 的施行[5-6]。目前，抗VEGF 藥物和PRP 聯合應用于無黃斑水腫DVH 治療的報道比較少見。在此次研究中，我們特針對無黃斑水腫的DVH 患者進行研究，對比了早期PPV 與玻璃體腔阿柏西普注藥(Intravitreal aflibercept, IVA) 聯合PRP 對無黃斑水腫DVH 的遠期臨床療效。現總結如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年7 月至2020 年6 月期間在南京市溧水區人民醫院就診的無黃斑水腫的DVH 患者43 例（43 只患眼），根據其治療方式分為兩組，進行早期PPV 聯合PRP 治療的20 例（20 只患眼）為PPV 組，進行IVA 聯合PRP 治療的23 例（23 只患眼）為IVA 組。43 例患者中有男性18 例（18 只患眼），女性25 例（25只患眼）；年齡49 ～69 歲，平均年齡（58.3±5.2）歲。PPV 組：男性8 例（8 只患眼），女性12 例（12 只患眼）；平均年齡（59.9±5.4）歲；其中玻璃體積血1 級6只眼（30.0%），2 級10 只眼（50.0%），3 級4 只眼（20.0%）。IVA 組：男性10 例（10 只患眼），女性13例（13 只患眼）；平均年齡（57.0±4.7）歲；其中玻璃體積血1 級7 只眼（30.4%），2 級12 只眼（52.2%），3 級4 只眼（17.4%）。兩組患者的年齡、性別、眼壓、BCVA 及VH 分級相比無統計學差異（P＞0.05）。本研究已通過南京市溧水區人民醫院倫理委員會批準。

1.2 入選標準

（1）患有Ⅱ型糖尿病，并被確診為無黃斑水腫DVH 的 成 年 患 者；（2）患 者 的BCVA ≤0.25 ；（3）PPV 組入組病例的手術時間均為發病后1 周內，IVA組入組病例的注藥方案均采用3+pro re nata (PRN) 方案；（4）臨床隨診資料完整。

1.3 排除標準

（1）既往有PRP 治療史、牽拉性視網膜脫離史、近3 個月內有抗VEGF 藥注藥史的患者；（2）合并玻璃體視網膜牽引綜合征、新生血管性青光眼的患者；（3）首次就診發現存在黃斑水腫、經PPV 或抗VEGF治療后發現存在黃斑水腫的患者。

1.4 VH 分級

1 級：輕度VH，患者屈光間質輕度混濁，視網膜血管和視盤清晰，視網膜神經纖維層顯示模糊；2 級：中度VH，患者屈光間質中度混濁，視網膜血管和視盤模糊，視網膜神經纖維層不可見；3 級：重度VH，患者視網膜血管及視盤均不可見。

1.5 研究方法

1.5.1 手術方法 兩組的手術均由同一名經驗豐富的眼科醫師在同一臺手術顯微鏡下完成。PPV 組：常規消毒鋪巾后，以開瞼器開瞼，將聚維酮碘稀釋后，用其沖洗結膜囊。以23 G 穿刺刀在顳下方距角膜緣后3.5 mm 處做灌注切口，在鼻側和顳側角膜緣做玻切口及導光纖維入口。放置前置鏡，完全清除玻璃體積血，頂壓鞏膜，盡量將玻璃體完全切除干凈，并小心剝離玻璃體與視網膜表面的纖維機化膜。以激光光凝視網膜無灌注區，行氣液交換處理，撤出玻璃體切除器械，縫合鞏膜切口。術畢于結膜囊涂典必殊眼膏后行單眼包扎。術后使用抗生素滴眼液。待患者病情平穩后行PRP。IVA 組：術前常規準備同PPV 組，將專用30 G 注射針頭于顳下方睫狀體平坦部距角膜緣4.0 mm 處（人工晶體眼3.5 mm）刺入（先稍傾斜再垂直眼球中心刺入），注射阿柏西普0.05 mg，術畢處理同PPV 組。術后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo 復查，若PPV 組發生復發性VH（recurrent VH, RVH），則積極給予IVA 治療，如1 個月內VH 仍不能吸收，則予以玻璃體腔灌洗；若IVA 組復診3 個月時發現患者VH 未完全清除或發生RVH，且影響后續的標準PRP治療時，患者則接受PPV。

1.5.2 PRP 以視盤鼻側、上方及下方距離1 個視盤直徑、視盤顳側黃斑區距離2 個視盤直徑直至整個周邊視網膜，2 個光斑之間間隔1 個光斑直徑為標準行激

光光凝，調整功率以產生灰白效應。根據復查情況確定是否補充視網膜激光光凝。

1.5.3 檢測指標 所有患者術前、術后均行詳細眼科檢查，以90 D 前置鏡明確VH，行SD-OCT 監測以明確有無黃斑水腫，眼底無法窺清時采用B 超檢查明確有無牽拉性視網膜脫離。術后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo 隨診復查，隨診觀察指標包括VH 分級、BCVA、術后VH 清除分級，并仔細評估術后RVH 情況及有無發生嚴重并發癥，比較兩組術前、術后的數據資料，觀察有無統計學差異。

1.6 統計學比較

采用SPSS 23.0 統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數± 標準差表示，不同時間節點測量資料比較應用重復測量資料方差分析，不同時間節點的兩兩比較采用調整檢驗水準的配對t檢驗。對計數資料的組間比較行卡方檢驗或Fisher 確切概率檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前一般資料的比較

在術前，PPV 組和IVA 組的年齡、性別、眼壓、VH分級、BCVA 相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者術前及術后各項臨床資料的比較

2.2 兩組患者手術前后BCVA 的比較

在術后1 mo，兩組的BCVA 均明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者術后各節點BCVA 的比較

在術后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo，PPV 組的BCVA 均優于IVA 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 兩組患者術后VH 清除時間、RVH 發生情況、并發癥發生情況的比較

術后12 mo 隨診期間，PPV 組的VH 平均清除時間明顯短于IVA 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；PPV 組的RVH 發生率為5.0%，IVA 組的RVH 發生率為17.4%，兩組的RVH 發生率相比無統計學差異（P＞0.05）。見表1。兩組的術后并發癥（如眼壓升高、視網膜前膜）發生率相比無統計學差異（P＞0.05）。兩組術后隨訪期間均未見嚴重出血、眼內炎及視網膜脫離等嚴重并發癥的發生。

3 討論

近年來，隨著我國糖尿病患者數量的激增，常見相關并發癥DR 已成為主要致盲眼病之一[1]。DR 患者視網膜組織的缺血缺氧會導致視網膜各種促血管生長因子的釋放，例如VEGF、成纖維細胞生長因子、胎盤生長因子等，其中VEGF 目前被認為是促血管生成作用最強的因子[2]。研究證明，DR 患者玻璃體及視網膜組織中的VEGF 水平均明顯升高，而新生血管的生成則可導致黃斑水腫和VH 的發生[7]。PDR 是引發VH 的重要因素，50% 的未得到及時救治的PDR患者會在5 年內出現嚴重的視力受損[1]。針對合并有黃斑水腫PDR 患者出現的VH，常用的眼科治療方式有PRP、抗VEGF 藥物治療、PPV 治療等[2]。PRP 為DR 的常用治療方案，它可封閉視網膜無灌注區，預防視網膜出血[1]。抗VEGF 治療可顯著退化視網膜新生血管，促進黃斑水腫吸收，此療法現已成為DME的一線治療方案[4]。學者們目前普遍推薦3+PRN 的抗VEGF 治療方案更加行之有效，可使患者的玻璃體腔及視網膜內維持更高的藥物摩爾濃度[8]。Gross 等[9]研究發現，抗VEGF 并不劣于PRP。有研究表明，抗VEGF 可在根本上抑制視網膜新生血管的形成，從而有利于后續的PRP 治療[10]。Figueira 等[11]應用雷珠單抗聯合PRP 治療PDR 發現療效確切，可有效抑制視網膜新生血管的形成，促進黃斑水腫的吸收。有研究指出，若DR 患者繼發VH，且較長時間不能自行吸收，則須施行PPV[5]。但目前針對手術時機的選擇尚存有一定爭議，有學者提出PPV 并不能阻止VH 的復發，DVH 患者需保守治療3 個月，若積血仍不吸收可考慮行PPV[12]。然而，長期積血形成血凝塊和纖維機化膜粘連加重可引起一系列嚴重的視網膜并發癥，從而延誤DR 的最佳治療時機。有研究顯示，部分并發VH 的糖尿病患者在經1 年隨訪觀察后仍需行PPV治療[13]。隨著近年來顯微技術的發展、手術器械的改進及手術細節的優化，相關眼內感染的發生率降低，患者術后恢復較快，舒適度較好，故有學者提出VH患者可早期施行PPV[6]。另外，寬視野可視化技術使得眼科醫師在PPV 術中施行PRP 成為可能[14]。Hu 等[15]在PPV 圍手術期內聯合抗VEGF 藥物治療DVH 取得了良好的療效，使患者獲得了良好的視力。然而，國內外文獻中缺乏對早期PPV 和抗VEGF 注藥兩種方式治療DVH 療效的對比研究。此外，既往研究學者們在選擇入組病例時通常不會明確區分患者是否合并黃斑水腫，其局限性在于黃斑水腫會對患者術前視力及術后療效的準確評估造成一定的影響。在此研究中，我們適當剔除了合并黃斑水腫的DVH 患者，然后觀察不同治療方式的臨床療效。在術后1 mo，兩組患者的BCVA 均較術前明顯提高，提示兩組的手術方式對于DVH 均有明顯療效。3+PRN 抗VEGF 強化治療可使患者玻璃體腔及視網膜內維持很低濃度的VEGF水平，從而有效促進VH 的清除，后續的PRP 治療則從根本上減少了視網膜新生血管，遏制了VH 的發生。而早期PPV 直接手術干預清除VH，再行PRP 治療，也可從根本上阻止DR 的進展。而術后12 mo 之內，PPV 組的BCVA 均較IVA 組高，兩組數據比較具有顯著統計學差異，說明早期PPV 不僅可及時清除VH，恢復透明的屈光間質，更有利于患者視力的快速恢復和持續穩定。研究顯示DR 患者視力預后與VH 吸收程度密切相關，故積極清除VH 是快速恢復患者術后視力的關鍵[16]。此外，早期PPV 有利于更直觀清楚地監測DR 患者視網膜的實時狀態，以便進行及時的干預。本研究隨診12 mo 發現，PPV 組的VH 平均清除時間明顯短于IVA 組，術后VH 復發率（5%）低于IVA 組（17.4%），說明PPV 能及時清除VH，解除增殖膜牽引，從而可顯著降低眼底視網膜出血的發生率及VH 復發率，有利于PDR 患者更早地施行PRP。本研究存在一定的局限性。本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，結果仍需要大樣本多中心數據的支撐；其次，本研究隨診時間較短，需要通過更長期的研究進一步證實。

綜上所述，通過本研究發現，早期PPV 與IVA聯合PRP 治療無黃斑水腫DVH 的臨床療效均較好，均可明顯提高患者的視力，且安全性較高。相較于IVA，早期PPV 聯合PRP 可更加快速地取得良好的臨床獲益，視力持續穩定，且術后VH 的復發率更低。