皮膚病藥物臨床試驗的質量控制要點及特征分析

時歆未 崔貞 黃艷平 朱全剛

摘 要 本文以2020年版《藥物臨床試驗質量管理規范》《藥物臨床試驗數據現場核查要點》《藥物臨床試驗機構管理規定》為基礎，以試驗合規性、數據真實性、操作規范性、記錄完整性為核心，歸納皮膚病藥物臨床試驗中知情同意、入排審核、研究病歷書寫、實驗室檢查、藥物療效評估、藥物和生物樣本管理等環節的質量控制要點，著重分析皮膚病藥物臨床試驗的質量控制特點，以期為皮膚病藥物臨床試驗質量控制提供參考，從而為安全、有效的皮膚病藥物上市保駕護航。

關鍵詞 皮膚病 藥物臨床試驗 質量控制

中圖分類號：R-3； R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）11-0059-04

引用本文 時歆未， 崔貞， 黃艷平， 等. 皮膚病藥物臨床試驗的質量控制要點及特征分析[J]. 上海醫藥， 2023， 44（11）： 59-62； 70.

基金項目：上海市科學技術委員會課題（20DZ2255200；21S21900900；23S21900800）

Key points and characteristics of quality control in clinical trials of dermatological drugs

SHI Xinwei， CUI Zhen， HUANG Yanping， ZHU Quangang

（PhaseⅠClinical Trial Center of Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT Based on the 2020 edition of “Good Clinical Practice”， “Key Points of On-site Drug Clinical Trial Date Inspection”， and “Regulations on the Management of Drug Clinical Trial Institutions”， with test compliance， data authenticity， operation standardization， and record integrity as the core， the key points of quality control in clinical trials of dermatological drugs such as informed consent， inclusion review， research medical record writing， laboratory examination， drug efficacy evaluation， drug and biological sample management were summarized and the quality control characteristics of clinical trials of dermatological drugs were focused on， so as to provide reference for the quality control of clinical trials of dermatological drugs and escort for their safe and effective marketing.

KEY WORDS skin disease； drug clinical trials； quality control

藥物是皮膚病治療最主要的手段，臨床試驗作為皮膚病治療藥物研發的關鍵環節及藥品審評、審批的重要依據，也是皮膚病藥物上市的必經之路。2020年中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記的皮膚類藥物注冊臨床試驗占同期全部藥物臨床試驗的6.16%[1]，2021年皮膚類藥物臨床試驗項目登記量達到186項，較2020年增長18.4%。近年來，諾華、賽諾菲、禮來、楊森、輝瑞等知名跨國醫藥企業紛紛涉足皮膚病新藥研發領域，多個重磅產品獲準上市，皮膚科創新藥的臨床試驗項目日趨增多。為進一步提高皮膚科新藥臨床試驗質量，亟需加強皮膚病藥物臨床試驗的質量控制，通過質量控制的事先預防和事后整改，確保試驗合規、數據真實、操作規范、記錄完整，也有利于提升藥物臨床試驗機構的競爭力。

目前與質量控制密切相關的法規、規范包括《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice， GCP）等。其中，GCP是保證藥物臨床試驗過程規范、結果科學可靠、保護受試者權益并保障其安全的有效手段，是包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告等臨床試驗全過程的標準規定。本文根據2020版GCP以及《藥物臨床試驗數據現場核查要點》，結合我院藥物臨床試驗質量控制的實際情況，詳細分析皮膚病藥物臨床試驗的質量控制特點，以期為皮膚病藥物臨床試驗質量控制提供參考。

1 皮膚病藥物臨床試驗質量控制要點

藥物臨床試驗質量控制的核心包括試驗的合規性、數據的真實性、操作的規范性、記錄的完整性。試驗合規性和數據真實性的質量控制要點主要來源于《藥物臨床試驗數據現場核查要點》，操作規范性的質量控制要點來源于《藥物臨床試驗機構管理規定》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》以及國家衛生健康委員會的《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》等。本文現以4個核心和上述文件為基石，歸納皮膚病藥物臨床試驗質量控制要點（圖1）。

1.1 知情同意書

確認簽署的知情同意書應是中心倫理批準版本，知情同意書簽署時間/日期應先于任何研究程序，知情同意書簽署時間不得早于倫理批準時間，篩選時間不得早于知情同意書簽署時間；修訂版的知情同意書在通過倫理審批后，所有未結束試驗流程的受試者，都應當簽署新修訂的知情同意書；確認執行知情同意過程的研究人員須被授權；確認研究者未以各種方式“誘導”受試者參加臨床試驗，簽署知情同意書；知情同意書一式2份，其中1份須交予受試者保存。

1.2 入排審核

涉及入排（納入與排除）標準的相關病史資料務必齊全；妥善保存受試者的既往病史和合并用藥等資料；確保研究者審簽入排相關資料；隨機分組前研究者務必逐條仔細核對入排標準，確保受試者的入排符合方案與GCP的規定。

1.3 研究病歷

知情同意詳細過程的表述性文字完整且無誤；修訂版的知情同意書的簽署過程應及時記錄于研究病歷中；研究病歷中入排的流程，應符合試驗方案的入排標準；研究藥物、背景藥物、急救藥物的使用情況與研究方案的藥物使用要求沒有分歧；研究病歷中訪視內容遵守方案流程；合并用藥記錄完整無缺漏；不良事件（adverse event， AE）及嚴重不良事件（serious adverse event， SAE）填寫規范，分級正確、內容完善；研究病歷中數據應當與源文件一致。

1.4 安全性檢查

安全性檢查源數據，應及時、準確地由操作者記錄于源文件并交予研究者判定；研究者應按照臨床試驗方案規定的實驗室檢查項目開具醫囑；對受試者的相關醫學判斷和臨床決策必須由中心具有執業資格的研究者執行；研究者對檢驗報告單的簽署未存在時間邏輯性問題；簽署完成的檢查報告單應規范保存于受試者文件夾內；研究者對異常無臨床意義/有臨床意義（non-clinical significance/clinical significance， NCS/CS）的醫學判定應保持前后一致；不同研究者對于同一指標的判定應該有統一的標準。

1.5 藥物療效評估及相關評分

藥物療效評估數據核算無誤；須受試者獨立自評的問卷務必先于其他研究流程前完成，最大化減少研究者對受試者的影響；研究病歷中須記錄與皮膚專科查體的描述具有一致性的療效評估結果；盡量保證每位受試者所有訪視中的藥物療效評估是由同一研究者判定，以規避研究者之間的差異；確認研究者及時完成藥物耐受性評估。

1.6 AE

判斷AE分級準確，AE與研究藥物的因果關系判定合理；AE記錄是否全面涵蓋跟蹤至轉歸；AE和SAE的報告和隨訪應及時；不同研究者對AE判斷尺度、標準和方法應具有統一性。

1.7 試驗藥物管理

保證試驗藥物的接收、保存、發放、使用和回收的原始表設計合理；發藥系統賬號及藥物編號填寫無誤；藥物發放回收記錄表、藥物庫存表填寫無誤；隨機郵件經由研究者簽署確認后歸納于受試者文件夾中；研究者開具的醫囑中藥物編號、用藥方式填寫準確無誤；確保研究者完成對受試者的用藥指導；藥物依從性計算準確無誤。

1.8 臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接

生物樣本采集、處理、保存、轉運過程的原始記錄應當規范填寫。

1.9 研究者文件夾

啟動會會議資料應收集完備；研究人員資質文件、授權分工表、簽名樣張簽署規范；授權分工表中授權開始、結束的日期與實際試驗開展情況無時間邏輯問題；應有藥物臨床試驗相關的實驗室檢測正常值范圍及更新文件、醫學或實驗室操作的質量控制證明以及中心實驗室資質文件材料；監督方案偏移/違背方案的處理是否規范，方案偏移應有倫理備案或遞交信存檔，嚴重方案違背須進行倫理審核。

2 皮膚病藥物臨床試驗質量控制特點分析

2.1 知情同意

知情同意書是受試者自愿參加藥物臨床試驗的證明文件。需要研究者詳細解釋其中的重要內容，包括試驗性質、試驗目的、試驗的流程、可能的獲益和風險（不良反應）、除了參加試驗外可供選用的其他治療方法、試驗期間的隨訪次數、試驗檢查、相關的補償事宜等內容。由于受試者與研究者對疾病認識程度存在差異，受試者在接受試驗前應有充分的知情權，務必予以其充分的時間考慮，自愿參加，不受其他隱性誘導或脅迫，受試者和研究者雙方須共同于已經生效的知情同意書上正確填寫簽名、日期和時間后，方可進入臨床試驗篩選流程。

2.2 入排標準審核

入排標準是關乎受試者能否成功入組的決定性因素，合理的入排標準是保證臨床試驗順利開展的前提。入排標準的審核應包括以下內容：①受試者年齡是否達標且自愿簽署知情同意書。②受試者皮膚病的嚴重程度在研究方案規定的特定范圍內，參與臨床試驗的受試者被要求能最大程度地代表目標皮膚病人群。但通常處在不同發展階段的皮膚病治療方式不盡相同，因此很多皮膚病藥物臨床試驗不僅對皮膚病做了診斷性的準入限制，還對其進展程度做了限定。③既往治療史及用藥史收集完備，為了排除某些既往用藥、疾病等干擾因素對藥效評估的影響，藥物臨床試驗對受試者的既往用藥史有明確嚴格限制。④入組受試者具備研究方案規定的身體基礎條件，須對受試者的基礎健康指標、生活習慣等有所要求，以保證參與的受試者能夠具備完成該試驗所必需的身體條件。⑤確保入排資料的收集完整且判斷客觀。

2.3 皮膚病藥物療效評估及評分

藥物有效性是藥品上市的奠基石，藥物療效評估作為臨床試驗中極具重要性的環節之一。療效觀測指標和以療效觀測指標為基礎確定藥物療效的評估指標，療效評價的關鍵因素就是藥物的療效評價指標。我院藥物臨床試驗機構近幾年承接各類臨床試驗項目，涉及的適應證有銀屑病、特應性皮炎、蕁麻疹、斑禿、帶狀皰疹等，積累了豐富臨床試驗經驗。其中，前兩位的適應證為銀屑病與特應性皮炎。

銀屑病是一種慢性非傳染性疾病，引起全身炎癥的同時并伴有多種合并癥[2]。銀屑病的臨床診斷基于患者的病史評估，以及是否存在具有特征性形態和分布的皮損[3]。銀屑病面積及嚴重程度指數（psoriasis area and severity index， PASI）是國際醫學界觀察斑塊面積及外觀以評估病情的標準，是臨床試驗中最廣泛使用的測量銀屑病嚴重程度的工具[4]，是臨床醫生治療決定的基礎。

特應性皮炎是一種慢性、瘙癢性、炎癥性和復發性皮膚病，影響高達15%～25%的兒童和約2%～3%的成年人。其臨床表現包括紅斑、皮膚水腫、干燥、糜爛/擦傷、滲出、結痂和苔蘚化[5]，在日常臨床實踐和臨床試驗中，缺乏充足的實驗室檢測方案以滿足疾病嚴重程度的精確評估和治療情況的監測。目前，特應性皮炎嚴重程度的衡量是基于主觀癥狀的評估，為了能夠客觀評估患者特應性皮炎的嚴重程度，臨床試驗多采用特應性皮炎評分（severity scoring of atopic dermatitis， SCORAD）、濕疹面積及嚴重程度指數（eczema area and severity index， EASI）作為疾病嚴重程度評估工具[6]。

在臨床試驗中，藥物療效的評估指標是考察研究藥物是否有效的關鍵。但伴隨患者年齡和病變的慢性程度，皮膚類疾病嚴重程度也會趨于變化。疾病嚴重程度的衡量是基于主觀癥狀的評估，而主觀癥狀的評估很大程度依賴于醫生對臨床表現的評估。盡可能客觀地評估疾病的嚴重程度是極其重要的，上述的療效評估指標具備能夠幫助研究者客觀判斷藥物的治療效果。因此，研究者評估結果的一致性對于皮膚病治療藥物臨床試驗的成功十分重要。但在不同治療進程中的藥物療效評估結果分析方面存在較大的挑戰，其原因在于：皮膚病藥物療效評估的歷程通常會耗費研究者較長時間，較難避免主觀感受帶給藥物療效評估的影響，因此，申辦方應制定完備的療效評估流程和執行充分的培訓，記錄研究者試驗中的評估結果，及時發現并總結已有的問題。

皮膚類疾病會對患者生活質量造成負面影響是不言而喻的。生活質量問卷作為藥物療效評估的內容之一，已廣泛用于皮膚病藥物臨床試驗。其中，皮膚病學生活質量指數（dermatology quality of life index， DLQI）作為目前皮膚病治療藥物臨床試驗中使用最廣泛的生活質量指標[7-9]，是目前許多皮膚病治療藥物臨床試驗的主要結果指標之一。因此，作為應由受試者獨立自評的DLQI問卷，理應最大化減少研究者對受試者生活質量評估的影響，確保生活質量問卷先于其他研究流程內容。在質量控制的工作中，應查看研究者是否完成DLQI的審閱，確保研究者對受試者情況的充分掌握。

多數臨床試驗項目要求研究者在進行藥物療效評價的同時對皮損部位拍攝標準化照片。標準化照片不能涵蓋識別受試者身份的信息，但應體現不同訪視期不同皮損部位的關鍵信息，若缺乏關鍵信息，則不利于后續數據的整理及數據分析。

2.4 AE的記錄與跟蹤

除了皮膚病藥物療效評估，安全性評價也是全面、客觀評價皮膚病研究藥物必不可少的實質內容。安全性評價不僅可以評估受試者安全風險，為研究藥物能否獲批上市提供充分證據，而且是起草和撰寫藥物安全性信息的重要根據。AE作為藥物臨床試驗安全性評價指標之一，是否被正確收集和評估，將直接影響試驗藥物的安全性評價，進而會影響到試驗結果的科學可靠和藥品上市后的用藥安全。質量控制工作中務必檢查AE的記錄及判斷的錯漏：無常見不良反應術語評定標準（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）分級、未跟蹤記錄轉歸，各方對AE判斷尺度、標準和方法認識不統一，導致AE的規范化判斷、記錄及統計存在差異；完善包括訪視問診、實驗室檢查結果、外院就診記錄、受試者日記卡在內的AE收集方式；密切關注SAE處理、報告和記錄問題，SAE的及時上報關系到對藥物嚴重不良反應的及時監測，能否及時采取措施降低受試者風險，對受試者進行損害賠償，維護受試者權益等[10]。

2.5 方案偏離/違背

在質量控制工作中應核對偏離/違背方案的處理是否符合規范，確保方案偏離/違背有倫理備案或已經存檔遞交信，其中嚴重方案違背有倫理審核意見是質量控制過程中不可或缺的環節。對此，加強對研究人員的培訓能夠一定程度避免研究者在試驗中根據經驗處理問題，因為方案偏離/違背的發生往往是因為臨床經驗與試驗方案不一致，或不熟悉方案和相關標準操作規程造成。

3 結語

皮膚病藥物臨床試驗質量控制要點涉及知情同意、入排審核、研究病歷書寫、實驗室檢查、藥物療效評估、藥物和生物樣本的管理等環節，這些環節貫穿于藥物臨床試驗的全過程，需要對藥物臨床試驗實施全過程動態管理。因此，藥物臨床試驗機構應嚴格執行GCP，在實踐中不斷完善皮膚病藥物臨床試驗質量控制體系，強化對臨床試驗的監管，著力提高臨床試驗水平，切實保障受試者權益，保證藥物臨床試驗規范化運行，為安全、有效的皮膚病藥物上市保駕護航。

參考文獻

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