功能性近紅外光譜技術在慢性疼痛致前額葉變化中的應用進展

李筱荷,羅美玲,王永慧

疼痛是人體的五大生命體征之一,其發生率較高。疼痛被國際疼痛協會(International Association for the Study of Pain ,IASP)定義為實際或者潛在組織損傷所引起的一種不愉快的感覺或情感體驗。長期疼痛導致病人睡眠紊亂、精神不振等后果,甚至嚴重影響病人的生命與生活質量。但是,目前人們對于慢性疼痛產生的具體機制并不明確,臨床中對慢性疼痛的康復治療效果也并不理想,這大多與疼痛評估的主觀性有關。研究發現,額葉皮質在疼痛的處理中起重要作用,隨著功能性近紅外光譜技術(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)逐漸進入人們的視野,研究人員可以利用fNIRS檢測大腦皮層血紅蛋白含量的變化來觀察兩者間的關系。本文總結并分析了fNIRS在慢性疼痛下致前額葉血流動力學改變的相關研究進展,為探索人腦神經的疼痛機制提供了可能。

1 疼痛與前額葉的關系

疼痛感覺的產生涉及復雜的神經機制,主要涉及大腦中的感覺、情感及認知三部分[1]。當機體接觸有傷害性的刺激時,會引起相應皮層下的腦網絡發生改變,如初級運動皮質(primarymotorcortex,M1)、背外側前額葉皮質(thedorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、初級和次級體感皮質、腦島、扣帶回區以及皮質下結構,該腦網絡被稱為疼痛矩陣[2]。 在此結構中,初級和次級體感皮質與疼痛的感覺定位相關[3],疼痛引起的情感與扣帶回皮質、腦島和邊緣系統有關[4],而前額葉、頂葉與疼痛引起的認知相關。由于疼痛評估與疼痛認知處理關系密切,且前額葉與許多其他的疼痛相關領域相聯系[5],因此本文選取前額葉與疼痛的關系進行討論。

前額葉(theprefrontalcortex,PFC)是與疼痛相關的關鍵區域,它主要包括PFC、DLPFC和腹外側前額葉皮質(ventrallateralprefrontalcortex,VLPFC)[6-7]。前額葉在疼痛的處理和調節中起重要作用[8],其中背外側前額葉在疼痛中主要負責認知和情感的調節[8],Brodmann10區在疼痛的處理和高級認知中也是非常重要的。

1.1 背外側前額葉皮質與疼痛的關系 背外側前額葉皮質是大腦半球額葉部分的重要組成,參與認知、情感和感覺加工。雖然人們對DLPFC進行了多項fNIRS實驗及臨床研究,但對于其在疼痛處理中的具體作用機制仍未確定。目前研究者們認為,DLPFC在疼痛處理加工中的作用與BA10相似。在Seminowicz等[9]的報告中可以得知,DLPFC通常在急性疼痛中被激活,在慢性疼痛中呈現明顯增強的趨勢。除此之外,無創性刺激左側DLPFC可有效治療一些慢性疼痛[9]。

1.2Brodmann10區與疼痛的關系Brodmann10區是上額回和中額回的最前面部分。在解剖結構中,BA10與PFC內相鄰的皮層,扣帶回皮質、前顳葉皮質、島葉皮質等多個結構之間有密切的聯系[10-11]。BA10在疼痛處理中起高級的認知作用[12-14],Barbas等[15]闡明了BA10與感覺系統的聯系,提高疼痛認知的處理。通過fNIRS進行BA10的疼痛及其鎮痛藥物研究時,可將其分為內外側兩個功能區。外側通過背外側前額葉皮層、前扣帶回、下丘腦和中腦導水管周圍灰質的聯系來控制痛覺,主要負責對接受的傷害性信息進行高級整合;內側主要負責疼痛的動機和情感方面[16]。由于嗎啡是測量抑制傷害性信息的黃金標準,因此,Peng等[17-18]做了一項臨床試驗,安排14名沒有疼痛或阿片類藥物濫用史的健康男性志愿者口服嗎啡,并用fNIRS進行藥物服用前后的測量,評估嗎啡對內側BA10的影響。結果顯示,嗎啡對內側Brodmann10 和對側初級體感皮層的fNIRS測量的疼痛信號都有顯著減弱效果,其中值得關注的是,信號衰減的程度與藥物血漿濃度的時間分布相對應。因此,從另一個角度可以得知fNIRS可以作為一種獨立于主觀的客觀測量工具。

2 fNIRS概述

功能性近紅外光譜技術是一項非侵入的腦成像技術,利用了血紅蛋白在近紅外光譜的不同光學特征來檢測皮質下血流動力學,以此反映各種刺激引起的腦內變化[19]。fNIRS圖像強度隨血紅蛋白含量而變化,這一現象被稱為血液氧合水平依賴性(bloodoxygenleveldependent,BOLD)。fNIRS主要從多個測量位置同時檢測人類皮層光學特性的變化,并且結果可以在特定區域上以圖像的形式顯示。HbO2的升高和相應的血紅蛋白的降低反映了局部小動脈血管擴張,從而使局部腦血流量和增加,這種機制稱為神經血管耦合[20-21],輸送到該區域增加的氧氣通常超過局部神經元對氧氣的利用率,導致活動區域中腦血氧過多,將神經元的活動可以與局部腦血流、血氧相關變化聯系在一起。當大腦的某一區域被激活時,該區域神經元則需要耗能,能量來源于葡萄糖和氧以反映大腦的激活情況。

目前,實際應用的fNIRS系統主要有3個基本類別:連續波、時域和頻域系統。由于重量輕、易于攜帶的優點,連續波fNIRS系統逐漸地應用于臨床中,對患者皮層血流動力學波動進行了監測[22,23]。相對于其他腦神經功能性成像技術所檢測的大腦疼痛標示物而言,腦電圖(electroencephalogram,EEG)和功能性磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)都已用來評估在慢性疼痛情況下的腦部改變。雖然fNIRS和fMRI所檢測的皮層活動信息相同,但在時間分辨率上fNIRS優于fMRI的血氧水平;與EEG相比,其空間分辨率更高[24]。

3 fNIRS下慢性疼痛致前額葉改變

慢性疼痛是指持續或者反復發作超過3個月的疼痛[25]。世界衛生組織將慢性疼痛分為以下七類:慢性術后和創傷后疼痛、慢性繼發性肌肉骨骼疼痛、慢性神經病理性疼痛、慢性原發性疼痛、慢性癌癥相關疼痛、慢性頭痛和頜面痛以及慢性內臟痛。目前,fNIRS的研究多在慢性術后和創傷后疼痛、慢性繼發性肌肉骨骼疼痛、慢性神經病理性疼痛領域。

3.1 慢性術后和創傷后疼痛 慢性術后疼痛是是指手術后持續3個月以上的疼痛,除外術前疼痛及由其他原因導致的慢性疼痛,如感染、腫瘤復發等。我們可以通過識別關鍵問題來評估圍手術期,并針對術前、術中和術后疼痛狀態提出潛在解決方案,以預防和管理急性疼痛向慢性疼痛的轉變[26]。Green等[27]評估了接受前交叉韌帶修復膝關節手術的患者在全身麻醉下的fNIRS信號。他們將患者分為接受神經阻滯和未接受神經阻滯2組,并分別用fNIRS檢測其初級軀體感覺皮層和前額葉。該研究表明,比較手術即刻和術后護理期間的疼痛水平,神經阻滯組和未神經阻滯組之間的疼痛水平沒有顯著差異。因此,fNIRS可以用來評估疼痛程度和鎮痛劑消耗的中樞敏感性,并且有助于預測術后慢性神經性疼痛發生的可能。

3.2 慢性肌肉骨骼疼痛 慢性肌肉骨骼疼痛是一種疼痛時間超過3個月,可累及肌肉、骨骼、軟組織等部位的疼痛,主要包括纖維肌痛、肌筋膜炎,腰背痛等[28]。隨著疾病的進展,慢性肌肉骨骼疼痛患者不但生活質量受到巨大的影響,更要經歷難以忍受的痛苦。因此,人們對CMP的研究也愈加關注。肌筋膜疼痛綜合征是一種由于外傷或慢性勞損等原因引起人體肌肉、筋膜、肌膜的非特異性無菌性炎癥性病變。肌痛點(myofascialtriggerpoint,MTrP)是引起肌肉疼痛的主要原因[29]。MTrP是指存在于骨骼肌帶中可以觸摸的、堅硬的結節,在受刺激時可以引起疼痛或可以自發的引起疼痛[30]。近幾年研究表明,按壓激痛點可以緩解肌肉骨骼引起的疼痛且減少加劇慢性疼痛的交感活動。Yoshiki等[31]通過fNIRS和腦電研究按壓MTrP的慢性頸痛病人前額葉血流動力學改變、自主神經系統活動變化與主觀疼痛間的關聯,將21名有慢性頸痛的女性患者隨機分成了有無MTrP按壓兩組并進行按壓。該實驗證明,按壓MTrP可減輕患者主觀疼痛且fNIRS研究顯示按壓MTrP的病人額葉血流動力學活性明顯下降,自主神經運動改變也與額葉血流動力學變化之間有著直接聯系,即對頸部的MTrP擠壓可通過額葉皮質改善自主神經反應,從而減輕主觀疼痛。Kodama等[32]對慢性下腰痛患者的腰椎MTrP進行壓迫,并用fNIRS對前額葉血流動力學改變以及與其他腦區的聯系作了進一步研究,該項研究證明按壓激痛點可以提高壓痛閾,同時fNIRS也反映壓迫激痛點可以改變前額葉的活性,減輕慢性肌肉骨骼疼痛。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷筋膜疼痛緩解程度,以此增加康復的治療效果。

纖維肌痛是一種由于慢性廣泛性肌肉疼痛所致的致殘性疾病,其生理病理機制尚未明確,但研究表明,纖維肌痛會引起睡眠障礙、認知障礙等并發癥[33]。隨著對纖維肌痛的研究不斷增多,運動功能在疼痛綜合征中起著至關重要的作用也得到證實[34]。近期Gentile等[35]使用fNIRS技術測量了24名纖維肌痛患者和24名健康人的血紅蛋白濃度,發現在快速運動期間纖維肌痛組的血紅蛋白濃度明顯低于健康組。因此,初級運動皮層的血氧濃度變化可以直觀地反映出患者運動功能障礙的情況。PFC和運動皮層可能與纖維肌痛患者情緒和運動中樞敏化以及疼痛致殘的臨床表現有關,Donadel等[36]比較了在兩種不同溫度下,健康人和纖維肌痛患者將右手浸入水中后的皮層活動,用fNIRS記錄并進行分析,結果顯示,FM組的左側前額葉和運動皮層氧合血紅蛋白在25°C和5°C的刺激下峰值潛伏期較健康組明顯延長,該結果說明,初級運動皮層和左側前額葉的氧合血紅蛋白是纖維肌痛臨床癥狀嚴重的敏感標志物。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷纖維肌痛改善程度,及時采取相應的康復治療,以防止其并發癥的出現。

3.3 慢性神經病理性疼痛 神經性疼痛是由于周圍或中樞的軀體感覺神經疾病或其受到損傷直接造成的結果[37]。NeuP臨床表現為自發性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等,會造成不良的身心健康,并對生活質量產生不利影。目前,對于神經病理損傷的治療主要依賴口服止痛藥,但效果并不理想。重復經顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS) 是治療脊髓損傷病人慢性神經性疼痛的有效方法,現西京醫院聯合fNIRS和rTMS對脊髓損傷致神經病理性疼痛的鎮痛效果及皮質激活情況較口服止痛藥有何不同進行研究,fNIRS結果表明,單次rTMS的血氧濃度及疼痛治療效果沒有明顯改變,但是連續至少兩周的rTMS可以更加有效地緩解疼痛[38]。因此,fNIRS可以聯合rTMS對神經病理性疼痛患者的治療效果進行評估,并及時有效的緩解病人的疼痛。

3.4 慢性疼痛相關后遺癥 我們在治療慢性疼痛癥狀,也應該同時關注慢性疼痛患者情緒和認知功能的改變。慢性疼痛會損傷正常的神經反應,導致疼痛的厭惡感增強[39]。除此之外,長期的疼痛還會引起神經發生可塑性的改變使患者出現認知功能障礙[40]。因此,通?？梢栽陬~葉前皮層、前扣帶回皮層、前腦島和皮層下腦區中觀察到灰質形態的改變。長期的慢性疼痛對患者的精神和肉體造成雙重折磨,患者會因其日常生活活動能力受限及焦慮等癥狀而存在精神類疾病,最常見的精神疾病為抑郁癥。據報道,60%～65%的抑郁癥患者因自身關注度增加致疼痛感增強[41, 42]。如何預防及控制長期疼痛帶給病人的精神疾病應被每一位醫療人員所關注。近期,華西醫院使用fNIRS檢測rTMS對抑郁癥患者前額葉的影響[43]。通過4周的2Hz的rTMS刺激右背外側前額葉皮層,并用功能性近紅外光譜技術檢測抑郁癥患者在rTMS治療前后進行語言流暢性任務期間的前額葉皮層含氧血紅蛋白濃度的變化。該研究結果顯示在進行rTMS治療 4 周后,在抑郁癥患者中fNIRS檢測到在語言流暢性任務期間,雙側額極前額葉皮層、腹外側前額葉皮層和左側背外側前額葉皮層的含氧血紅蛋白濃度值明顯升高。經分析得出,抑郁癥患者受損的前額葉皮層可以通過2Hz的rTMS恢復,并且fNIRS對抑郁癥患者在執行認知任務期間所測量的前額葉含氧血紅蛋白濃度的變化是檢測抑郁癥患者對rTMS治療效果的潛在標志物。因此,臨床中fNIRS或可應用于檢測慢性疼痛患者抑郁癥情況,并且聯合rTMS可以對抑郁癥的患者進行有效的治療,這對進行下一步的疼痛治療有明顯的幫助。

4 討論與展望

綜上所述,我們發現當疼痛的刺激達到一定的程度時,我們可以基于fNIRS檢測到疼痛刺激時間與大腦部位相對應的氧合血紅蛋白的變化,刺激程度越高,氧合血紅蛋白的濃度越高。在慢性疼痛狀態下,當疼痛嚴重致一定程度的認知障礙時,fNIRS顯示腦活動降低,血氧濃度下降;疼痛加重時,血氧濃度會升高。因此,我們借助fNIRS對疼痛時前額葉機制的研究,將其應用于臨床以判斷疼痛緩解程度,獲得更加客觀的康復評定標準。

疼痛感覺涉及多維度的產生機制,涉及行為、心理和社會因素,是一種主觀的心理感受。因此,對疼痛的評估不應該只包括主觀評分,更應該包含對疼痛的客觀檢測。近幾年,神經成像技術的蓬勃發展對我們探索疼痛在人腦中的產生機制以及臨床評估中起到重要作用,例如,腦電、磁共振成像技術、正電子發射斷層成像等。fNIRS利用近紅外光學特性來測量神經元激活后的腦組織中含氧和脫氧血紅蛋白的濃度變化,反映人腦功能在各種狀況下的顯著改變,在臨床與科研中對于疼痛的應用也日益擴大。

近些年來,國內外不少專家學者采用fNIRS技術對疼痛與大腦功能區的關系開展了實驗研究和分析,并通過將fNIRS技術與其他生物反饋技術相結合來探索疼痛防治的最新方向,做出許多卓有成效的實驗研究,為探尋人腦中疼痛網絡的秘密提供了基礎。盡管fNIRS存在眾多優點,但也遺留一些問題待為解決。但值得相信的是,在未來人們可以結合不同腦成像技術對疼痛的康復治療進行不斷的探索?；趂NIRS技術的不斷發展,其在疼痛腦功能領域的研究也會取得更好的進展。