標準化變應原皮下特異性免疫治療對單一與多重過敏性哮喘兒童的療效對比

楊瑾禹,丁圣剛,張素麗,朱玉林,丁俊麗,霍紹虎,鄒延峰

支氣管哮喘是一種氣道變態反應性慢性炎癥性疾病,近些年,兒童哮喘患病率正逐年升高[1],其中過敏性哮喘已成為威脅全球人類健康的重要疾病[2],其與患者對以塵螨類變應原為主的環境物質的過敏關系密切[3],不但給患兒的身心健康造成損害,還給家庭和社會帶來了沉重負擔。變應原特異性免疫治療被認為是目前唯一可能會改變變應性疾病自然進程的治療方法[4],其常見給藥途徑有皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)和舌下特異性免疫治療。雖然SCIT對兒童過敏性哮喘的療效和安全性已得到肯定,但是SCIT對于單一塵螨致敏與多重變應原致敏的哮喘患兒的療效差異性的研究相對匱乏,且過敏性哮喘兒童常不局限于塵螨過敏。該研究回顧性分析了62例確診為過敏性哮喘且經過至少3年標準化變應原SCIT患兒的治療前后資料,觀察并比較單一組與多重組的哮喘患兒的療效,評估SCIT的安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2014年9—2022年10月在安徽醫科大學第一附屬醫院兒科門診診斷為過敏性哮喘且完成至少3年的標準化SCIT的患兒62例,年齡5～14(7.7±2.7)歲。按就診患兒SCIT之前皮膚點刺實驗(skin prick test,SPT)結果分為兩組:單一組(僅塵螨結果≥+++),31例,男21例,女10例,年齡(7.8±2.3)歲;多重組(塵螨結果≥+++合并其他陽性過敏原),31例,男21例,女10例,年齡(7.7±2.3)歲。本研究獲得安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準(編號:PJ2022-07-52),患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2納入標準① 研究對象均符合兒童哮喘診斷與防治指南診斷標準[5];② 所有研究對象完成了3年的標準化SCIT且治療前后資料完整;③ 研究對象在治療前均進行了SPT操作且SPT結果塵螨(≥+++)以上,伴或不伴其他陽性過敏原(包括貓毛、狗毛、霉菌、艾蒿、梧桐等)。

1.3排除標準① 重度哮喘、哮喘急性期患兒;② 患有嚴重心肺疾病的患兒;③ 資料不全的患兒。

1.4 試劑和儀器SPT使用北京新華聯協和藥業有限責任公司的標準化皮膚點刺液,標準化屋塵螨變應原制劑購自丹麥ALK公司(商品名:安脫達)。MasterScreen型肺功能儀購自德國Jaeger公司。

1.5 方法

1.5.1治療方法 應用標準化屋塵螨變應原制劑在上臂遠端1/3處行皮下注射,分為劑量累加和維持兩個階段,劑量累加階段共計15周,每周注射1次,劑量維持階段從第16周開始,隔4周再注射1次,隨后間隔6周注射1次,直至療程結束。總療程為3年。注射后患者需留院觀察至少30 min。

1.5.2評估指標 ① 肺通氣功能:采用MasterScreen型肺功能儀,應用最大呼氣流量-容積曲線測定患兒的肺通氣功能,測定參數包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、最大用力呼氣峰流量(peak expiratory flow,PEF)、用力呼出50%、75%肺活量時的瞬間呼氣流量(forced expiratory flow at 50%、75%vital capacity, FEF50%、FEF75%)、最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow,MMEF)[6];② 用藥評分:采用“三步”評分法,即鼻用和口服抗組胺藥、抗白三烯類藥物、支氣管擴張藥物計1分,局部使用糖皮質激素(鼻用或吸入)計2分,口服糖皮質激素記3分。對于同時含有激素和β2受體激動劑的聯合藥物記為3分[7];③ 視覺模擬評分(visual analog scale, VAS):在 0～10 cm標尺上劃線,將哮喘癥狀包括咳嗽、胸悶、喘息、氣促的嚴重程度量化為0～100分,0分為無癥狀,100分為癥狀最嚴重,讓患兒根據自己主觀感覺選擇相應的分數[8];④ 兒童哮喘控制測試(children asthma control test, C-ACT):根據患兒過去1個月日間、夜間癥狀及藥物使用、活動受限、肺功能的情況填寫,共7個問題,前4題由患兒回答,每個問題的得分為 0、1、2、3分,共4個等級;后3題由父母回答,每個問題的得分為 0、1、2、3、4、5分,共6個等級,滿分為27分[9];⑤ 哮喘控制問卷(asthma control questionnaire, ACQ):根據患兒過去1周的哮喘癥狀、急救藥物使用情況和測試當日的肺通氣功能填寫,共7個問題,每個問題按嚴重程度分為0～6分,得分為7個問題的平均分[10]。

1.5.3不良反應記錄 主要記錄治療期間SCIT相關的不良反應,包括局部不良反應和全身不良反應,局部不良反應主要是注射部位瘙癢、紅腫、硬結甚至壞死,全身不良反應分為五級[11]。

2 結果

2.1 標準化變應原SCIT前的比較單一組和多重組患者均按變應原SCIT標準化進程完成3年的治療,治療前兩組間肺功能指標(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50%、FEF75%、MMEF)(表1)、用藥評分及VAS評分(表2)在基線水平的差異均無統計學意義(P>0.05);治療前兩組C-ACT評分、ACQ評分相比差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 單一組與多重組患兒SCIT前后肺功能實際值/預計值比較

表2 單一組與多重組患兒SCIT前后各評分比較[M(P25～P75)]

2.2 標準化SCIT前后肺功能的比較分別對單一組和多重組患者治療前后的肺功能指標(FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50%、FEF75%、MMEF)進行組內比較(表1),均明顯上升,與治療前差異有統計學意義(P>0.05)。

2.3 標準化變應原SCIT前后肺功能差值的比較對單一組和多重組患者治療3年后的肺功能指標與治療前相應各項指標的差值進行組間比較(表1),結果顯示治療后兩組患兒肺功能指標(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF75%)差異無統計學意義(P>0.05);治療后單一組肺功能指標(FEF50%、MMEF)與多重組相比明顯改善,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 標準化變應原SCIT前后用藥評分及用藥評分差值的比較分別對單一組和多重組患兒治療前后的用藥評分進行組內比較(表2),用藥評分均明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05)。對單一組和多重組患者治療后的用藥評分與治療前相應評分的差值進行組間比較(表2),結果顯示治療后單一組患兒用藥評分較多重組下降明顯(P<0.05)。

2.5 標準化變應原SCIT前后VAS評分、C-ACT評分、ACQ評分及各評分差值的比較比較單一組和多重組患者治療前與治療后的VAS評分、C-ACT評分、ACQ評分,對各項評分進行組內比較(表2),對治療前后相應各項評分的差值進行組間比較(表2),結果顯示:治療后兩組患兒VAS評分、C-ACT評分、ACQ評分均有改善,其中單一組C-ACT評分及ACQ評分較多重組改善明顯,差異有統計學意義(P<0.05),兩組VAS評分改善程度相似,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 不良反應62例患兒總計接受免疫治療注射2 606次,6例患兒出現10次局部不良反應,局部不良反應的發生率為 0.38%,以注射部位腫脹、硬結、紅暈、瘙癢為主,口服抗組胺藥物或冷敷2 h內可自行緩解;有3例患兒出現3次全身不良反應,全身不良反應發生率為0.12%,表現為以喘息為主的輕、中度哮喘,為1級和2級不良反應,均在注射30 min內發生,立即吸氧、予糖皮質激素加速效β2受體激動劑霧化吸入(3次/h),其中2例改善,1例未完全改善入院留觀時改善。未出現致死性全身不良反應。

3 討論

研究[12]表明,變應原特異性免疫治療對I型變態反應免疫失衡的糾正能夠誘導產生對該變應原的免疫耐受,從而達到維持癥狀的控制及預防復發的目的。Erekosima et al[13]研究表明SCIT能降低哮喘患者的癥狀和用藥評分,吳少皎 等[14]研究表明SCIT能改善哮喘伴鼻炎患兒的肺功能,具有良好的療效。本研究與既往研究一致,單一組和多重組治療后肺功能、癥狀評分、控制水平評分改善明顯,用藥評分降低,與治療前比較差異均有統計學意義,且肺功能、用藥評分及癥狀評分治療后均接近正常,提示標準化SCIT對單一組和多重組均能獲得顯著的臨床療效,且兩組中的大部分患兒在治療后肺功能達正常,癥狀消失,控制良好且不再使用哮喘控制藥物。

標準化屋塵螨變應原制劑作為屋塵螨變應原制劑,其作用機制主要是通過阻礙樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)成熟,誘導調節T細胞(T regulatory cell,Treg)產生,釋放大量免疫抑制性細胞因子,促進B細胞產生抗體IgG4,IgG4抑制IgE與效應細胞(肥大細胞、嗜堿粒細胞)表面IgE高親和力受體結合,抑制效應細胞脫顆粒,減少炎性介質的釋放,從而達到緩解臨床癥狀的效果[15]。SCIT對多重變應原致敏患者的療效機制仍需進一步探索,研究[16]提示可能與過敏原的交叉反應有關,塵螨過敏原與蟑螂、甲殼動物(如蝦)和其他螨過敏原之間存在著交叉反應,塵螨有可能會誘導機體產生相似或相同的抗體,從而緩解過敏反應。

本研究顯示,標準化SCIT治療的單一組患兒主要肺功能指標及VAS評分與多重組比較無明顯差異,推測與樣本量有關,其次是多重組除塵螨外合并其他陽性過敏原級別較低,而塵螨是引起臨床癥狀最主要的致敏原,多重組患兒未能產生過敏原的交叉反應。劉璐 等[17]對180例單一或多重變應原致敏且完成標準化SCIT的哮喘伴鼻炎患兒的研究發現,單一組哮喘控制水平明顯高于多重過敏原組。在本研究中,單一組患兒肺功能指標FEF50%、MMEF改善較多重組大,用藥評分較多重組下降明顯,癥狀評分中C-ACT評分及ACQ評分的改善較多重組大,可能提示SCIT在改善小氣道功能、減少用藥及改善控制水平效果上強于多重組,提示變應原種類可能是影響SCIT療效的因素之一,但此特點是否普遍存在還需要更多大樣本的長期隨訪進一步評估。

Jo et al[18]研究顯示,過敏性疾病患者SPT檢查中過敏原陽性結果種類的數量與痰液嗜酸性粒細胞及氣道高反應性嚴重程度呈正相關。因此,由于單一組的相對低敏感性,使其在日常生活中相對不易被誘發出癥狀,而多重組對多種變應原的高敏感性所引起的過敏癥狀可能需要更長的免疫治療時間或是更大的變應原制劑劑量才能達到與單一組同樣的癥狀改善程度,使得標準化SCIT對單一組效果優于多重組。同時,這可能也是治療前兩組患者C-ACT評分、ACQ評分有差異,單一組控制水平較好的原因。

本研究對所有患兒接受SCIT期間的不良反應進行統計顯示,局部和全身不良反應發生率分別為0.38%、0.12%,且經過對癥處理后及時緩解,未影響整個療程的進行,有研究[19]也顯示SCIT治療過敏性疾病期間的不良反應的風險和程度均較低。

綜上所述,通過對單一組和多重組的哮喘患兒3年標準化變應原SCIT治療前后的觀察,發現標準化SCIT對單一塵螨致敏和多重變應原致敏的哮喘兒童均能獲得療效且不良風險較低;同時探討了變應原種類與SCIT療效之間的關系,結果表明,標準化變應原SCIT下單一組在改善小氣道功能、減少用藥及改善控制水平上的療效優于多重組,因此提倡對過敏性哮喘的患兒根據變應原種類的不同進SCIT的差異化干預,將對哮喘的發展及轉歸有積極作用。