抑郁癥線粒體相關機制的研究進展

蔣夢若,王立源 綜述 盛 慧 審校

抑郁癥是一種常見的情緒障礙綜合征,常表現出情緒持續低落、愉快感缺乏等精神癥狀[1]。抑郁癥已成為一項重大的公共衛生健康問題,然而目前,其發病機制尚不明確。研究表明,單胺類神經遞質系統異常[2]、微生物-腸-腦軸紊亂[3]、中樞神經系統炎癥[4]等都參與了抑郁癥的發病過程。近年來,越來越多的證據表明,線粒體結構和功能障礙所致的能量代謝障礙及線粒體質量控制體系紊亂也與抑郁癥的發病關系密切,深入探索線粒體與抑郁癥的內在關聯,將為完善抑郁癥的發病機制和發掘抗抑郁治療的新靶點提供新視角。

線粒體是細胞的“動力工廠”,參與能量代謝、細胞存活以及神經系統發育等復雜的生理活動。越來越多研究表明,線粒體功能障礙與抑郁癥密切相關,本文將基于此對抑郁癥的線粒體機制及其與抗抑郁治療間的關系進行綜述。

1 線粒體能量代謝功能與抑郁癥

線粒體通過三羧酸循環及氧化磷酸化過程將生物體內的糖、脂肪及蛋白質三大營養物質的能量代謝連接起來,通過合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)供應了生物體內絕大部分能量需求[5]。研究[6]表明,線粒體能量代謝障礙導致的ATP生成減少與抑郁癥的發生發展密切相關。Su et al[7]發現,重度抑郁癥患者雙側島葉、邊緣系統及基底神經節等與情緒調節有關的腦區對氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)代謝降低,葡萄糖代謝供給了腦內95%以上的ATP,這提示了中樞神經系統內ATP生成的減少。Moore et al[8]也證實,抑郁癥患者基底神經節中β-ATP濃度顯著下降。還有研究[9]表明,抑郁癥常與糖尿病等代謝綜合征同時發生,而線粒體能量代謝障礙導致的ATP生成減少可能在二者的發病過程中起到關鍵作用。此外,抑郁模型動物肌肉組織中線粒體數量和ATP生成減少[10],也被認為與精力減退、低動力的軀體癥狀等動物抑郁表現相關[11]。這些研究結果表明,線粒體能量代謝障礙導致的ATP生成不足可能參與了抑郁癥的發生和發展過程。線粒體產生ATP主要是通過葡萄糖的有氧氧化途徑和無氧氧化途徑實現。研究[12]顯示,線粒體中葡萄糖有氧氧化途徑的抑制和無氧氧化途徑的亢進均與抑郁癥密切相關。

1.1 葡萄糖有氧氧化途徑的抑制與抑郁癥葡萄糖的有氧氧化包括糖酵解、丙酮酸的氧化脫羧、三羧酸循環及氧化磷酸化四個階段,其中三羧酸循環及氧化磷酸化過程在線粒體內完成。研究[13]顯示,在抑郁癥的發病過程中,葡萄糖有氧氧化的各個階段均受到了不同程度的抑制,而線粒體氧化磷酸化的抑制與抑郁癥的發病關系最為密切。

線粒體氧化磷酸化是利用線粒體內膜呼吸鏈電子傳遞產生的化學勢能,在ATP合酶的參與下推動二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)磷酸化生成ATP的過程,而線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和ATP合酶的正常表達是實現線粒體氧化磷酸化的基礎[14]。Ben-Shachar et al[15]尸檢時發現,重度抑郁癥患者小腦內呼吸鏈復合物Ⅰ中的NDUFV1、NDUFV2、NADUFS1亞基的表達顯著降低。動物實驗也顯示,母嬰分離子代抑郁模型及慢性束縛應激抑郁模型大鼠的前額皮質中發現呼吸鏈復合體Ⅲ、ATP合酶O亞基、ATP合酶γ鏈的合成減少[16],而慢性應激抑郁模型大鼠的大腦皮層和小腦中表現出線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的活性降低[17]。Alhassen et al[18]還發現,妊娠期母體應激會導致子代腦內反映線粒體功能障礙、線粒體呼吸鏈活性減低的重要標志物—2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutaric acid, 2-HG)的累積,這可能是其子代出現抑郁樣行為的重要指標;而乙酰左旋肉堿可以通過增強線粒體的功能和促進ATP的生成逆轉該模型大鼠的抑郁樣行為。上述研究表明,線粒體呼吸鏈活性降低導致的氧化磷酸化障礙參與了抑郁癥的發病過程。

1.2 葡萄糖無氧氧化途徑的亢進與抑郁癥葡萄糖的無氧氧化途徑也稱為糖酵解途徑,包括糖酵解和乳酸生成兩個階段。葡萄糖生成的丙酮酸在無氧條件下于細胞質中被還原成乳酸,以滿足在缺血、缺氧、線粒體功能障礙等情況下機體的能量需求。

大量臨床研究[21]表明,重度抑郁癥患者中樞神經系統內普遍存在葡萄糖無氧氧化途徑的亢進及乳酸的累積,這與線粒體功能障礙引起的葡萄糖代謝由有氧氧化途徑向無氧氧化途徑轉變相關。中樞神經系統內乳酸的累積通常指示無氧糖酵解速率的增加,以補償在缺血、低氧或線粒體功能障礙條件下呼吸鏈中ATP產生的不足[22]。并且,線粒體呼吸鏈的損害也常導致抑郁癥患者腦內的葡萄糖代謝從三羧酸循環轉變為無氧糖酵解,使得乳酸在中樞神經系統中異常累積[23]。Bradley et al[24]也認為青少年重度抑郁癥患者腦室腦脊液中乳酸濃度的增加與腦內線粒體功能的損傷程度正相關。Chu et al[25]在雙相抑郁癥患者的尾狀核和前扣帶回皮質中觀察到乳酸/N-乙酰天冬氨酸、乳酸/總肌酸的比值顯著升高。此外,妊娠期母體應激的子代抑郁大鼠的前額皮質也表現出了乳酸濃度的升高[19]。而與之相反,正常大鼠在應激時會降低參與糖酵解途徑的蛋白質如Hk1、Gpi、Pfkp、Aldoa、Eno1等的表達,而升高參與有氧氧化途徑的蛋白質如Uqcrc2、Atp5f1a、Atp5f1b等的表達[20]。這些研究均表明中樞神經系統內葡萄糖代謝由有氧氧化途徑向無氧氧化途徑轉變、葡萄糖無氧氧化途徑的亢進參與了線粒體能量代謝障礙導致抑郁癥的過程。

2 線粒體質量控制體系與抑郁癥

線粒體質量控制體系包括線粒體生物發生、自噬、融合和分裂等過程,其對于維持線粒體結構功能正常、細胞存活以及神經系統發育等方面起到關鍵作用[26]。近年來,越來越多研究表明,線粒體生物發生障礙、自噬水平抑制及融合和分裂紊亂都參與了抑郁癥的發病過程。

2.1 線粒體生物發生障礙與抑郁癥線粒體生物發生是細胞對引起能量需求增加的外界應激所產生的一種生理反應,其中,過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator,PGC-1α)是誘導線粒體生物發生的核心基因[26],現將基于PGC-1α及其相關基因對線粒體生物發生在抑郁癥發生發展過程中所扮演的角色進行闡述。

PGC-1α是促進線粒體生物發生的一種關鍵性轉錄共激活因子,其在抑郁癥患者體內常呈現低表達狀態。Ryan et al[27]在重度抑郁癥患者的全血標本中觀察到PGC-1α的表達水平降低。Alcocer-Gómez et al[28]同樣在抑郁癥患者的血單核細胞中發現PGC-1α及其下游靶基因如核呼吸因子1(nuclearrespiratory factor 1,NRF1)、線粒體轉錄因子(mitochondrial transcription factor A, TFAM)的表達下調,說明PGC-1α的低表達導致的線粒體生物發生障礙可能是抑郁癥的發病機制之一。動物研究[29]顯示,母體在妊娠期遭遇應激刺激的子代抑郁大鼠海馬和前額皮質中PGC-1α的表達水平降低,線粒體生物發生障礙。Wu et al[30]同樣發現慢性不可預測性輕度應激抑郁模型大鼠海馬中PGC-1α的表達下調,而姜黃素可以通過增強PGC-1α的表達,促進線粒體的生物發生來緩解大鼠的抑郁樣行為。除此之外,PGC-1α相關的其他基因,如5′-AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)、核因子紅細胞2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)、乙酰化酶1(Sirtuin 1,SIRT1)在抑郁模型動物中的表達水平也降低[31]。有研究報道,妊娠期母體應激導致子代抑郁的模型大鼠海馬中AMPK、Nrf2表達下調,AMPK/PGC-1α/Nrf2通路活性降低[32],線粒體數量減少,提示海馬內線粒體生物發生的抑制,而抗抑郁藥白藜蘆醇能通過誘導AMPK的活化,增強PGC-1α的表達,進而促進線粒體發生,改善大鼠的抑郁樣行為[33]。Lei et al[34]通過敲低小鼠前額皮質中的SIRT1,降低了線粒體的密度,成功誘導了小鼠的抑郁樣行為,而通過注射SIRT1激活劑 (SRT2104)可以逆轉這種抑郁樣行為。

上述研究表明,線粒體生物發生障礙,其相關基因如PGC-1α、AMPK、Nrf2、SIRT1等的表達異常參與了抑郁癥的發病過程。

2.2 線粒體自噬過程抑制與抑郁癥嚴重受損的線粒體可以通過線粒體自噬過程選擇性地自我降解,以防止細胞凋亡,維持細胞穩態[35]。中樞神經系統內線粒體自噬途徑的障礙可能會引發缺陷線粒體的逐漸累積,進而參與抑郁癥等神經精神系統疾病的發生發展過程。

線粒體自噬通路包括PTEN 誘導的假定激酶1(PTEN-induced kinase 1, PINK1)/Parkin通路和線粒體自噬受體介導的通路,其中PINK1/Parkin通路是受損線粒體的泛素(ubiquitin, Ub)依賴性自噬通路,PINK1通過招募并磷酸化Parkin及Ub至去極化的線粒體外膜上促進線粒體自噬[36]。Liu et al[37]發現妊娠期母體應激會降低子代大鼠海馬中PINK1的表達,導致線粒體自噬異常,這可能是子代抑郁的重要機制之一。Agnihotri et al[38]也發現PINK1缺陷導致的線粒體清除障礙,降低了慢性束縛應激誘導小鼠抑郁樣行為的閾值,說明線粒體自噬過程的抑制可能參與了抑郁癥的發病過程。

除了Ub依賴性途徑外,線粒體自噬受體也可以直接誘導線粒體自噬,包括BCL2相互作用的蛋白3樣(BCL2/adenovirus E1B interacting protein 3-like, BNIP3L/NIX)和BCL2和腺病毒E1B 19 ku相互作用蛋白3(BCL-2/adenovirus E1B 19 ku interacting protein 3, BNIP3)等。NIX和BNIP3均為線粒體的外膜蛋白,在細胞死亡、自噬和線粒體自噬中發揮關鍵作用[39]。Choi et al[40]發現高糖皮質激素能通過下調海馬神經元、SH-SY5Y 細胞和 ICR 小鼠中 NIX的表達來抑制線粒體自噬,降低線粒體呼吸功能和突觸密度,而利用NIX增強劑預處理可以逆轉糖皮質激素所誘導的線粒體損傷,緩解小鼠的抑郁樣行為。Tohda et al[41]也發現三環類抗抑郁藥丙咪嗪在改善習得性無助抑郁模型小鼠抑郁樣行為的同時,上調了小鼠前額皮質中BNIP3 mRNA水平,說明抗抑郁藥可以通過逆轉線粒體自噬的障礙來治療抑郁癥。

綜上所述,線粒體自噬過程的抑制,線粒體自噬相關基因如PINK1、NIX和BNIP3的表達異常也參與了抑郁癥的病理生理過程。

2.3 線粒體融合分裂紊亂與抑郁癥線粒體融合分裂指的是線粒體內膜和外膜互相融合或者分離以維持線粒體正常形態的過程,線粒體融合使得基因產物能在線粒體之間轉移以替換受損線粒體內容物,線粒體分裂在隔離不可逆性受損線粒體及產生新的線粒體方面至關重要,二者在環境壓力下互相協調以維持線粒體群的正常功能[42-43]。有研究顯示,線粒體融合、裂變過程的失衡也與抑郁癥的發病相關。

線粒體融合蛋白(mitofusin, Mfn)是線粒體外膜上一種具有鳥苷三磷酸酶活性的跨膜蛋白,其是線粒體融合的重要指標[44]。Goetzl et al[45]在重癥抑郁癥患者神經元源性細胞外囊泡(neuron-derived extracellular vesicles, NDEVs)中觀察到線粒體融合蛋白mitofusin-2(Mfn-2)的表達降低,而在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療8周后,Mfn-2水平恢復正常。Liu et al[46]也在慢性輕度不可預見性應激和糖皮質激素誘導的抑郁模型大鼠腦內發現線粒體融合蛋白Mfn-1、Mfn-2的表達降低。然而,Feng et al[47]發現妊娠期母體應激導致的子代抑郁大鼠海馬中Mfn-1、Mfn-2的表達顯著增加。這種Mfn-1、Mfn-2異常表達的變化被認為與抑郁癥的異質性相關,但上述研究均提示了線粒體融合過程的異常參與了線粒體質量控制體系紊亂導致抑郁癥的過程。

動力蛋白相關蛋白1(dynamin-related protein-1, Drp-1)是應激條件下富集于線粒體外膜上的GTP酶,其是觸發線粒體裂變的關鍵基因[42]。Chen et al[48]發現鏈脲佐菌素誘導的抑郁模型小鼠海馬和前額皮質中Drp-1的表達上調,提示抑郁模型小鼠中存在線粒體分裂過程的激活。也有研究[47]報道,妊娠期母體應激導致的子代抑郁大鼠海馬中Drp-1表達增強,線粒體分裂增加,而這種線粒體分裂的異常和抑郁樣行為可以被二十二碳六烯酸所逆轉。

上述研究表明,線粒體融合、分裂過程的紊亂也參與了抑郁癥的病理生理過程。

3 改善線粒體功能與抗抑郁治療的關系

經典的抗抑郁治療藥物,如三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCAs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、選擇性 5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs),主要是基于改善單胺類、兒茶酚胺類神經遞質系統的異常[49],而近年來,越來越多的研究也開始基于改善線粒體功能,包括改善線粒體能量代謝和質量控制體系來探討抗抑郁治療的新機制。

3.1 基于改善線粒體能量代謝的抗抑郁治療研究發現,很多經典的抗抑郁藥能通過增強線粒體呼吸鏈的活性來促進中樞神經系統內葡萄糖的有氧氧化及ATP的生成,這可能也使其發揮抗抑郁療效的重要機制之一。Gombik et al[50]發現TCAs類抗抑郁藥噻奈普汀,能通過上調大鼠前額皮質中線粒體呼吸鏈復合體Ⅲ的表達發揮抗抑郁效應。Scaini et al[51]發現長期服用 SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀能增加海馬、紋狀體中復合體Ⅰ、Ⅱ的活性,而SNRIs類抗抑郁藥文拉法辛可增加海馬、紋狀體中復合體Ⅱ的活性和前額皮質中復合體Ⅳ的活性,這說明了傳統抗抑郁藥物也能通過增強情緒調節關鍵腦區中呼吸鏈復合物的表達來促進線粒體能量代謝,發揮抗抑郁療效。

除了改善線粒體呼吸鏈功能外,影響葡萄糖有氧氧化的其他階段也可能是經典抗抑郁藥物的作用機制之一。例如,有研究顯示,SNRIs類抗抑郁藥氟西汀能通過上調大鼠前額皮質中丙酮酸脫氫酶的表達來促進能量代謝,進而緩解妊娠期母體應激模型的子代大鼠的抑郁樣行為[52],其也能通過上調海馬細胞質中甘油醛-3-磷酸脫氫酶的表達,將能量代謝引導至三羧酸循環及非突觸線粒體中的氧化磷酸化,從而發揮其抗抑郁效應[53]。

綜上,基于線粒體能量代謝的障礙,促進中樞神經系統內葡萄糖的有氧氧化為臨床的抗抑郁治療新機制提供了新的視角。

3.2 基于改善線粒體質量控制體系的抗抑郁治療研究表明,很多抗抑郁藥也能通過逆轉線粒體相關基因的異常表達來調控線粒體質量控制體系,從而發揮抗抑郁效應。在線粒體生物發生方面,Gombik et al[54]發現SNRIs類抗抑郁藥氟西汀能通過上調抑郁模型大鼠海馬中DJ-1的表達,刺激PGC-1α的活化,進而促進海馬和前額皮質中線粒體的生物發生,從而改善大鼠的抑郁樣行為。有研究[55]表明,SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀也能通過激活AMPK及PGC-1α來促進線粒體的生物發生、細胞葡萄糖的攝取及ATP的生成。此外,還有研究[56]報道,天然抗氧化劑白藜蘆醇能通過增加慢性輕度不可預測性應激大鼠海馬中PGC-1α和SIRT1的表達,來促進線粒體生物合成并提高海馬ATP水平,進而發揮抗抑郁效應。這些研究提示了改善線粒體生物發生在藥物的抗抑郁效應中并非偶然現象[56]。

在線粒體自噬方面,Shu et al[57]發現SNRIs類抗抑郁藥氟西汀可通過促進Parkin從細胞質轉運至線粒體來降解重組人線粒體外膜轉位酶20(TOMM20),從而增加星形膠質細胞中線粒體自噬通量及受損線粒體的清除,減少糖皮質激素誘導的活性氧積累。而在體外實驗中,中草藥冬凌草甲素能通過增強海馬星形膠質細胞中的線粒體自噬[58],來減輕脂多糖誘導的線粒體損傷中活性氧堆積所致的細胞損害[49],其在體內實驗中也能緩解脂多糖誘導的小鼠抑郁樣行為[58]。此外,在線粒體融合、裂變方面,Suwanjang et al[59]發現中草藥天文草能通過逆轉慢性應激抑郁模型大鼠海馬中線粒體裂變蛋白Drp-1的上調,恢復線粒體功能,緩解模型大鼠的抑郁樣行為。

綜上,基于線粒體質量控制體系的紊亂,促進中樞神經系統內線粒體的生物發生、受損線粒體的自噬及平衡線粒體的融合分裂過程也可為臨床的抗抑郁治療提供新思路。

4 結語

近年來,越來越多研究表明,線粒體功能障礙與抑郁癥的發生發展密切相關,在抑郁癥患者及抑郁動物模型上均可觀察到線粒體能量代謝的障礙和線粒體質量控制體系的紊亂,而針對線粒體的抗抑郁治療手段也在被不斷挖掘。然而,關于抑郁癥的線粒體機制仍有很多問題尚未闡明,例如,線粒體功能障礙導致抑郁情緒的主要機制及其涉及的信號通路和具體靶點仍不明確,抑郁癥的線粒體機制與其他的經典機制,如單胺類神經遞質系統異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進等存在的內在關聯也需要進一步的探索研究。未來,隨著對抑郁癥線粒體機制研究的不斷深入,線粒體也將作為新靶點為臨床的抗抑郁治療提供新的思路。