獲得性EGFR T790M突變晚期非小細胞肺癌患者序貫接受奧希替尼治療的生存分析

汪岳男,張歡歡,鄒玉霞,任雪茹,汪含琪,潘躍銀,張志紅,,4

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤[1]。非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer, NSCLC)占所有肺癌的近85%。在過去的幾十年中,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治療表皮生長因子受體(EGFR)突變的NSCLC患者取得了重大進展[2]。EGFR 20號外顯子T790M突變是一/二代EGFR-TKIs耐藥的主要原因[3]。三代EGFR-TKI 奧希替尼治療EGFR 20號外顯子T790M突變的NSCLC患者的療效得到證實[4-5]。FLAURA 研究[6]表明,與一代 EGFR-TKIs相比,一線使用奧希替尼顯著改善了患者的無進展生存期(progression-free-survival, PFS)。

在FLAURA中國研究中,奧希替尼與標準EGFR-TKI相比,中位總生存期(overall survival, OS)獲益并不明顯(33.1個月vs25.7 個月,P=0.442)[7];奧希替尼給患者帶來的經濟負擔仍遠遠超過一/二代EGFR-TKIs,所以現仍有部分患者在一線一/二代EGFR-TKIs治療后獲得T790M突變而序貫接受奧希替尼治療。該研究通過回顧性收集這部分患者的臨床資料,旨在分析患者序貫接受奧希替尼治療的生存狀況。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2019年1月—2020年12月在安徽省立醫院一線一/二代EGFR-TKIs進展后二線奧希替尼治療獲得性T790M突變晚期NSCLC患者138例。末次隨訪時間為2022年7月。納入標準:① 經組織學或細胞學及影像學檢測確診的局部晚期或轉移性NSCLC患者;② 經基因檢測證實存在EGFR敏感突變,包括19外顯子缺失、21外顯子L858R 突變及其他EGFR非經典突變;③ 一線治療方案為一代/二代EGFR - TKIs;④ 一線耐藥后進行基因檢測確診EGFR20號外顯子T790M突變;⑤ 二線接受奧希替尼治療;⑥ 經CT 或MRI掃描有可測量病灶;⑦ 年齡≥18歲。排除標準:① 隨訪資料不完整;② 心、肝、腎等重要器官嚴重功能障礙。本研究中有20例患者在初治基因檢測結果未歸時進行1～2次化療。本研究經安徽省立醫院倫理委員會批準(批準號:2022-RE-208),由于本研究是回顧性調查,申請了知情同意豁免。

1.2 治療方法一線治療為一代/二代EGFR-TKIs(吉非替尼250 mg,1次/d;厄洛替尼150 mg,1次/d;埃克替尼125 mg,3次/d;阿法替尼40 mg,1次/d);一線EGFR-TKIs耐藥后二線使用奧希替尼治療(80 mg,1次/d)。以上藥物均為口服。

1.3 療效評價療效評價按照實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1。PFS1為首次使用一/二代EGFR-TKIs至疾病進展時間,PFS2為開始使用奧希替尼至疾病進展時間或死亡時間,PFS為開始使用一代/二代EGFR-TKIs且二線接受奧希替尼治療至疾病進展時間或死亡時間;OS定義為從開始接受EGFR-TKIs靶向治療直至死亡(任何原因)的時間間隔。不良事件根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準(national cancer institute common terminology criteria for adverse events, NCICTCAE)4.0 版進行判定。

1.4 統計學處理采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。應用 Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并計算生存率,采用 Log-rank 法進行組間生存率差異的比較,多因素生存分析采用Cox比例風險模型,計算風險率(hazard ratio, HR)及其95%置信區間(95% confidence interval, 95%CI),以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料138例EGFR 20號外顯子T790M陽性患者在一線一/二代EGFR-TKI耐藥后二線接受奧希替尼治療的一般資料見表1。

表1 138例NSCLC患者的臨床特征

2.2 療效Kaplan-Meier 法分析結果顯示,一線一/二代EGFR-TKIs治療的中位PFS1 為11個月(95%CI:10.1～11.9),奧希替尼治療的中位PFS2為10個月(95%CI:8.5～11.5);一線一/二代EGFR-TKIs序貫接受奧希替尼的中位PFS為24個月(95%CI:21.7～26.3)(圖1A),中位OS為32個月(95%CI:28.9～35.1)(圖1B)。

圖1 Kaplan-Meier法分析獲得性EGFR T790M突變的晚期 NSCLC 患者的療效A、B:序貫接受奧希替尼治療患者的PFS及OS;C、D:PFS1≤11個月及>11個月患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS

2.3 PFS和OS影響因素分析結果根據患者的中位PFS1(11個月),將患者分為PFS1≤11個月(67例)和PFS1>11個月(71例)兩組,使用Log-rank法分析患者PFS及OS的影響因素,結果顯示PFS1是影響PFS和OS的重要因素(PFS:18個月vs29個月,P<0.001;OS: 27個月vs42個月,P<0.001)(圖1C、1D),而初治時患者年齡、性別、吸煙史、PS評分、病理類型、轉移器官的數量、有無腦轉移、基因突變類型,既往EGFR-TKIs類型及再活檢樣本的種類與患者的PFS及OS無關(P>0.05),見表2。由于Ⅲb期患者僅3例,因此未進行分期與預后的相關性分析。

表2 單因素分析 EGFR T790M突變患者接受序貫奧希替尼的療效預后因素

將上述相關因素納入多因素回歸模型分析(強迫引入),結果如表3所示,PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS(HR: 0.269, 95%CI: 0.169～0.429,P<0.001)和OS(HR: 0.440, 95%CI:0.278～0.696,P<0.001)的獨立影響因素。PFS1>11個月的患者較PFS1≤11個月的患者序貫接受奧希替尼治療能獲得更長的PFS及OS。

表3 多因素分析序貫接受奧希替尼治療EGFR T790M突變晚期NSCLC患者預后的影響因素

2.4 不良反應62例患者在服用奧希替尼時發生了1～3級不良反應,常見不良反應為白細胞減少15例(10.9%),AST/ALT 升高 15 例(10.9%),血小板減少14 例(10.1%),肺炎7例(5.1%),貧血5例(3.6%),其余少見的不良反應為皮疹(3例)、腹瀉(3例)、腎功能不全(2例);發生三級不良反應的主要是白細胞減少2例(1.4%),血小板減少1例(0.7%),無 1 例發生Ⅳ級以上不良反應,總體不良反應可耐受,見表4。

表4 序貫接受奧希替尼治療相關不良反應匯總[n(%)]

3 討論

2020年5月,奧希替尼在我國已經作為EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案的IA類推薦[8]。但FLAURA研究表明,奧希替尼作為一線治療的總生存期在亞洲人群并未顯著優于一代EGFR-TKIs[9],且奧希替尼帶來的經濟負擔更重,耐藥后的機制更復雜,治療更棘手。因此,到目前為止,仍有部分患者一線選擇一、二代EGFR-TKIs。這部分患者在獲得EGFR 20號外顯子T790M耐藥突變后序貫接受奧希替尼治療的療效仍存在爭議。基于這個問題,本課題組開展了這項回顧性真實世界研究,結果表明T790M突變患者二線接受奧希替尼治療的PFS為24個月,與Huang et al[10]的研究相似(PFS=27.5個月),長于FLAURA中國研究中一線使用奧希替尼患者的PFS(17.8個月)[7]。一項真實世界研究[11]表明,EGFR 突變晚期NSCLC患者序貫接受奧希替尼治療與一線接受奧希替尼的PFS相似(18.6個月vs17.6個月)。這些結果表明相對于一線使用奧希替尼的患者,獲得性T790M突變患者序貫接受奧希替尼治療仍然能獲得較長的PFS,即患者可以相對高質量的長期生存。在本研究中,T790M突變患者序貫接受奧希替尼治療取得了較長的OS(32個月),這與奧希替尼作為一線治療在中國人群的中位OS相似(33.1個月)[7]。

本研究顯示,一線接受EGFR-TKIs治療的PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS的獨立影響因素(P<0.001)。PFS1較長的患者序貫接受奧希替尼治療能獲得較好的PFS及OS(PFS:18個月vs29個月,P<0.001;OS: 27個月vs42個月,P<0.001),與Hsu et al[12]的研究結果一致。值得注意的是,本研究顯示,19外顯子缺失突變患者的PFS及OS長于21外顯子L858R突變患者(PFS:24個月vs20個月,P=0.086;OS: 36個月vs30個月,P=0.074),但差異無統計學意義。另外,年齡小于65歲的患者PFS較好(27個月vs20個月),但差異無統計學意義(P=0.057)。

本研究中,序貫接受奧希替尼治療T790M陽性患者最常見的不良反應有白細胞減少、血小板減少和ALT/AST的升高等,多為Ⅰ～Ⅱ級,且患者均可耐受;有3例發生Ⅲ級不良反應,無1例與治療相關的死亡,說明序貫接受奧希替尼具有較高的安全性。

綜上所述,一線EGFR-TKIs治療的PFS1是患者序貫接受奧希替尼治療的PFS及OS的獨立影響因素。對于獲得性EGFR20外顯子T790M陽性突變的患者,序貫接受奧希替尼治療的臨床療效并不遜色于一線使用奧希替尼的患者,且經濟負擔大大減低,因此在現階段,仍是一個可選擇的治療計劃。與其他真實世界的研究相比,本研究納入了更多的患者[11,13],但有以下不足:在本研究中,研究對象為二線使用奧希替尼治療的EGFR 20外顯子T790M陽性突變患者,因此沒有對T790M陰性患者的預后進行分析;在研究進行的同時,本中心收集了一線使用奧希替尼患者數據,但數據成熟度不夠,因此未做分析;最后,本研究是一項回顧性、單中心報告,可能存在選擇偏倚,因此仍需要更大樣本量的多中心前瞻性研究來進一步驗證。