妊娠期糖尿病與出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究:臍動脈血流參數(shù)的中介作用

潘 穎,周 莉,竇連杰,顧紀(jì)俊,黃 丹,黃朝輝,張安慧,陶 紅,張 黎,郝加虎, 3

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指懷孕期間發(fā)作或首次識別的任何程度的葡萄糖不耐受,主要表現(xiàn)為血糖升高和胰島素抵抗[1]。近年來,GDM發(fā)病率急劇上升,發(fā)達(dá)地區(qū)GDM流行率已超過20%[2]。GDM不僅會增加母親流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),還會促進(jìn)巨大兒和新生兒窒息等不良結(jié)局的發(fā)生[3]。臍動脈(umbilical artery, UA)是連接胎兒和胎盤的主要血管通路,傳遞營養(yǎng)物質(zhì)并排除代謝物。UA超聲檢查一定程度能夠反映胎兒胎盤循環(huán)情況[4]。研究[5]顯示,GDM會限制胎盤血管的正常功能,進(jìn)而影響UA血流參數(shù)和胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育。但關(guān)于GDM與UA參數(shù)和出生結(jié)局的研究結(jié)果并不統(tǒng)一。該研究基于中國安徽—蕪湖出生隊(duì)列(the China-Wuhu birth cohort study, WH-BCS),探究GDM對UA參數(shù)和出生結(jié)局的影響,并闡明UA參數(shù)在GDM與出生結(jié)局關(guān)聯(lián)中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象WH-BCS隊(duì)列于2020年10月在中國安徽省蕪湖市婦幼保健院招募建立。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)如下:① 預(yù)計(jì)在蕪湖市婦幼保健院產(chǎn)檢并分娩;② 無傳染性疾病;③ 單胎妊娠;④ 簽署知情同意書,同意在指定孕周接受問卷調(diào)查和超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):① 未在本院分娩或未進(jìn)行超聲檢查信息缺失的孕婦;② 采用輔助生殖技術(shù)受孕的婦女;③ 有糖尿病家族病史的孕婦。孕婦現(xiàn)場填寫孕期健康調(diào)查問卷,收集孕產(chǎn)婦年齡、身高、懷孕前體質(zhì)量、疾病史、家庭收入和文化程度等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和相關(guān)環(huán)境暴露基線信息。截至2022年6月,WH-BCS中共有189例孕婦被診斷為GDM,在非GDM孕婦中按同年齡組、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)(±2 kg/m2)的原則進(jìn)行1 ∶1配對選擇189名正常孕婦作為對照組。課題組隨訪WH-BCS孕婦妊娠結(jié)局。本研究已通過安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審批(批準(zhǔn)號: 20180081),所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1GDM診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際糖尿病研究小組發(fā)布的妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),研究人群在懷孕24～28周內(nèi)通過75 g口服葡萄糖測試被診斷出患有GDM。GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:① 空腹血糖≥5.1 mmol/L;② 1 h血糖≥10 mmol/L;③ 2 h血糖≥8.5 mmol/L。滿足任意一個條件即可診斷為GDM。被診斷為糖尿病的孕婦遵從醫(yī)囑進(jìn)行膳食控制,沒有進(jìn)行胰島素治療。根據(jù)孕晚期血糖數(shù)據(jù),按空腹血糖≥5.3 mmol/L或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L將GDM孕婦分為血糖控制不良組(n=63)和控制良好組(n=126)。

1.2.2一般臨床資料收集 在醫(yī)療記錄中導(dǎo)出新生兒分娩數(shù)據(jù),包括出生體質(zhì)量、分娩方式、分娩孕周和胎兒性別,以及UA血流參數(shù),包括收縮期峰值流速/舒張末期流速(peak systolic velocity/end diastolic velocity, S/D)、搏動指數(shù)(pulsatility index, PI)和阻力指數(shù)(resistance index, RI),并根據(jù)測量時孕周計(jì)算Z評分。胎盤形態(tài)指標(biāo)在其分娩后30 min內(nèi),由專業(yè)的研究人員進(jìn)行稱重和測量。小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)、適于胎齡兒(appropriate for gestational age, AGA)和大于胎齡兒(large for gestational age, LGA)分別被定義為小于第10百分位數(shù)、第10～90百分位數(shù)和大于第90百分位數(shù)的妊娠年齡調(diào)整出生體質(zhì)量。

1.2.3中介效應(yīng)模型 數(shù)據(jù)共線性診斷顯示,UA參數(shù)間存在多重共線性。鑒于既往研究[6]提示,UA的S/D指數(shù)是反映胎盤血流灌注情況的敏感指標(biāo)。故選擇UA的S/D指數(shù)作為中介變量,運(yùn)用SPSS 23.0軟件中Process 4.0過程進(jìn)行中介效應(yīng)檢驗(yàn),考察UA參數(shù)在GDM與出生體質(zhì)量間的中介效應(yīng)。

1.3 質(zhì)量控制所有調(diào)查人員均在調(diào)查前經(jīng)過了系統(tǒng)的培訓(xùn),并配有調(diào)查員負(fù)責(zé)問卷信息的審核工作,以確保問卷信息的完整和真實(shí)。醫(yī)療記錄從醫(yī)院信息系統(tǒng)中統(tǒng)一導(dǎo)出,再由調(diào)查員逐一審核,剔除非WH-BCS隊(duì)列人員信息。

2 結(jié)果

2.1 一般統(tǒng)計(jì)學(xué)資料三組孕婦在平均年齡、平均分娩孕周、文化程度、家庭年收入和孕期增重等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組相比,控制不良組的孕前BMI明顯更高(P<0.05)。見表1。

表1 孕婦及其新生兒的人口統(tǒng)計(jì)資料(n)

2.2 GDM與出生結(jié)局和UA血流參數(shù)的關(guān)聯(lián)分析方差分析發(fā)現(xiàn),控制不良組和控制良好組的UA血流參數(shù)Z評分值均高于對照組(P<0.05)。控制不良組出生體質(zhì)量、胎盤重量、胎盤長度高于對照組(P<0.05)。控制良好組與對照組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 UA血流參數(shù)與出生結(jié)局的線性回歸模型分析單因素線性回歸模型分析結(jié)果顯示,三組的UA血流參數(shù)Z評分均與出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān),在校正年齡、孕前BMI、孕期增重等潛在混雜因素后,上述關(guān)聯(lián)依然存在。而控制不良組S/D、RI指數(shù)Z評分與身長呈負(fù)相關(guān),在模型校正后關(guān)聯(lián)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 UA血流參數(shù)與出生結(jié)局的線性回歸模型分析

2.4 UA血流參數(shù)在GDM與出生體質(zhì)量關(guān)聯(lián)間的中介效應(yīng)分析中介效應(yīng)分析顯示,與對照組相比,GDM血糖控制不良與新生兒出生體質(zhì)量的直接效應(yīng)值為224.86(95%CI: 116.15～333.58),間接效應(yīng)值為-58.41(95%CI: -106.40～-19.65),中介效應(yīng)顯著,占總效應(yīng)的25.98%。血糖控制良好與出生體質(zhì)量總效應(yīng)值為-59.89(95%CI: -149.36～29.57),總效應(yīng)不顯著,無中介效應(yīng)。見圖1、表4。

圖1 中介效應(yīng)路徑模型

表4 UA S/D Z評分在GDM與出生體質(zhì)量關(guān)聯(lián)間的中介分析

3 討論

GDM作為常見的妊娠期并發(fā)癥,嚴(yán)重危害母嬰健康。在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下,大部分孕婦能有效控制血糖水平,而部分孕婦血糖水平依舊居高不下,面臨更高的妊娠風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示,血糖控制不良會導(dǎo)致新生兒出生體質(zhì)量顯著增高和LGA發(fā)生率上升,控制不良組LGA發(fā)生率為19.05%,遠(yuǎn)超過控制良好組的5.56%和對照組的9%。而控制良好組和對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與胡玉菊 等[7]的研究結(jié)果基本一致。提示血糖控制良好有助于GDM孕婦控制胎兒體質(zhì)量增長。GDM孕婦有必要在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下嚴(yán)格控制血糖水平以更好地保護(hù)胎兒健康。

UA超聲作為臨床常用的產(chǎn)前檢測手段,任何一項(xiàng)指標(biāo)的異常升高都有提示胎兒宮內(nèi)缺氧作用。Wei et al[8]發(fā)現(xiàn),GDM孕婦UA參數(shù)顯著高于正常孕婦。本研究根據(jù)孕晚期血糖水平將GDM孕婦再分組,結(jié)果顯示,無論是血糖控制不良組還是血糖控制良好組,其S/D、PI、RI Z評分均高于正常組。但在胎盤形態(tài)上,僅發(fā)現(xiàn)血糖控制不良組的胎盤重量和胎盤長度顯著增高。表明血糖水平對UA和胎盤形態(tài)的不同影響。Wong et al[9]證實(shí),GDM對胎盤形態(tài)的影響主要在孕晚期,孕晚期GDM組的胎盤體積顯著增高。而早在血糖升高之前,GDM便對胎盤血管產(chǎn)生影響,孕早期GDM組的胎盤血管指數(shù)顯著降低。

多因素線性回歸模型分析發(fā)現(xiàn),UA血流參數(shù)Z評分與出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān),研究結(jié)果與國外研究[10-11]基本一致。Jamal et al[10]的研究發(fā)現(xiàn),S/D、PI指數(shù)與新生兒出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān),PI指數(shù)是預(yù)測胎兒出生體質(zhì)量的敏感指標(biāo)。而Liu et al[11]表示,UA PI和RI指數(shù)與出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān),但并未發(fā)現(xiàn)S/D指數(shù)的顯著相關(guān)性。上述結(jié)果間的差異可能與潛在混雜因素和樣本量有關(guān),兩項(xiàng)研究都是小樣本研究且均未控制混雜因素,因此需要大型的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

進(jìn)一步考察UA血流參數(shù)在GDM與出生體質(zhì)量間的中介作用發(fā)現(xiàn),與對照組相比,血糖控制不良通過干擾UA正常功能影響胎兒體質(zhì)量,中介效應(yīng)值為-58.41(95%CI: -106.40～-19.65),占總效應(yīng)的25.98%。這可能與長期高血糖狀態(tài)引起的胎盤功能受損有關(guān)。研究[12]顯示,GDM會影響胎盤組織中血管內(nèi)皮生長因子mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),造成末端絨毛血管的退行性改變。并增加絨毛性纖維蛋白壞死、絨毛水腫、纖維肌肉硬化等病變的風(fēng)險(xiǎn)[13],進(jìn)而導(dǎo)致UA血流參數(shù)升高。而增高的UA血流會促進(jìn)胎盤血管壁的增厚和細(xì)長絨毛血管的形成[14-15],繼而影響胎兒宮內(nèi)生長。

本研究基于WH-BCS,采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì),探討UA血流參數(shù)在GDM與出生體質(zhì)量間的中介作用。結(jié)果提示當(dāng)GDM孕婦血糖升高時,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注孕婦的UA超聲結(jié)果。UA血流參數(shù)有助于臨床醫(yī)師判斷胎兒宮內(nèi)情況,采取有效干預(yù)措施。本研究尚有不足之處:首先,B超檢查雖然由專業(yè)的醫(yī)師進(jìn)行,但不同醫(yī)師之間存在測量偏倚。其次,研究的樣本量較小,結(jié)果存在一定誤差。再者,研究僅在當(dāng)?shù)匾患覌D幼保健院進(jìn)行,研究對象不夠全面,存在一定的選擇偏倚。

總之,GDM會導(dǎo)致UA血流參數(shù)上升,血糖控制不良會促進(jìn)胎兒體質(zhì)量增長。孕晚期UA血流參數(shù)可用于指示GDM孕婦新生兒出生體質(zhì)量,以更好地監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長情況,保護(hù)母嬰健康。