膀胱原發淋巴瘤的病例特點*

向茂源,朱海林,蘭衛華,舒澤華△

中國人民解放軍陸軍特色醫學中心:1.血液內科;2.泌尿外科,重慶 400010

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種血液系統的惡性腫瘤,可發生在淋巴結(結內)或其他器官(結外)。由于膀胱內沒有淋巴組織,故而膀胱原發性淋巴瘤(PBL)是臨床罕見的一種疾病,目前國內外報道的病例較少。膀胱腫瘤絕大多數起源于尿路上皮,淋巴瘤在所有病理類型中占比不足1%。而在淋巴結外型淋巴瘤中,發生在膀胱內的占比也不足1%[1]。PBL的診斷特點不為臨床醫生熟知,目前各中心已報道的患者也尚未得到統一的管理和治療,因此通過報道相關病例及回顧文獻從而總結其診療特點具有重要意義。

1 臨床資料

1.1病例1 男性27歲,因“尿頻、尿急伴終末肉眼血尿3月”于2018-12-14入本中心泌尿外科。初次就診時完善泌尿系彩超提示泌尿系統未見異常,診斷尿路感染予以抗感染治療,癥狀反復。入院前2 d患者完善腹部增強CT提示:膀胱占位,考慮腺性膀胱炎,累及雙側輸尿管開口導致雙腎積水,不除外膀胱腫瘤可能,見圖1A。遂行膀胱鏡檢查:膀胱頸、膀胱三角區、膀胱各壁可見魚肉樣新生物,邊界不清,基底較廣,雙側輸尿管開口未見,考慮新生物累及,取膀胱新生物病檢提示:高增殖活性的侵襲性淋巴瘤,結合免疫表型,形態符合間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的間變性大細胞淋巴瘤,見圖2。入院3 d內,肌酐由152 μmol/L迅速上升至498 μmol/L,考慮梗阻性腎功能不全考慮行經皮雙腎穿刺造瘺術,術后腎功能恢復。轉入血液內科后行骨髓穿刺術,骨髓細胞學及免疫分型未見異常。PET-CT顯示:膀胱壁彌漫性增厚,氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高。綜合患者病情后考慮診斷:膀胱原發ALK陽性的間變性大細胞淋巴瘤(裸細胞表型)。

注:A為病理檢查顯示間變性大細胞淋巴瘤;B為免疫組織化學染色顯示ALK陽性;C為免疫組織化學染色顯示CD30陽性;D為免疫組織化學染色顯示Ki67陽性。

通過1周期CHOP化療方案(長春瑞濱+多柔吡星+環磷酰胺+地塞米松)+2周期CHOPE方案(長春瑞濱+多柔吡星+環磷酰胺+地塞米松+依托泊苷)后行PET-CT評估。結果顯示:雙側頸部淋巴結影,FDG代謝輕度增高,余未見FDG代謝增高。繼續予以1周期CHOPE及兩次外周血干細胞自體移植治療后,患者血尿癥狀消失,復查腹部增強CT提示:膀胱內病變消失,雙側輸尿管顯影良好,見圖1B。膀胱鏡檢查:膀胱黏膜正常,雙側輸尿管開口正常,噴尿可。予以拔除雙腎造瘺管,并此后每3～6月復查膀胱鏡及胸腹部增強CT,隨訪至36月患者無全身腫瘤復發,見圖1C、D。

1.2病例2 女性80歲,因“間歇性無痛性肉眼血尿”于2019-04-08入本中心泌尿外科。完善腹部增強CT示膀胱后壁占位性病變,考慮膀胱癌可能。入院4 d后行膀胱鏡檢查+經尿道膀胱腫瘤電切術,術中見膀胱底壁團塊樣新生物凸起,基底寬,邊界清楚,予以電切送組織活檢。術后病理回示:高增殖活性的侵襲性B細胞淋巴瘤,結合臨床資料考慮診斷為膀胱原發彌漫性大B細胞淋巴瘤(OLBCL)GCB型。轉入腫瘤科后予以利妥昔單抗注射5次后患者膀胱內病灶較前體積增大,并累及右側輸尿管引起右腎積水。遂轉入血液科并予以5周期R-mini-CHOP化療方案(利妥昔單抗+長春瑞濱+多柔吡星+環磷酰胺+地塞米松)后患者膀胱內病灶基本消失,右腎積水好轉,提示疾病完全緩解。后患者因新冠疫情未繼續治療。2020-12-25返院復查胸腹部CT提示:膀胱內未見占位病變。右肺多發結節影,考慮肺轉移。遂放棄治療離院。

2 討 論

2.1膀胱原發黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤 MALT淋巴瘤是一種少見的腫瘤,主要發生在胃腸道[2-4],很少發生在膀胱,僅占結外淋巴瘤的0.2%[5]。膀胱MALT的病因及病理生理機制暫不明確。由于膀胱中不存在自然產生的淋巴組織,所以推測本病起源于反復感染被吸引到該區域的淋巴細胞[6]。通過回顧相關病例發現本病通常與細菌感染有關,且更常見于女性,這一觀察結果可以支持上述理論,因為女性比男性更容易患膀胱炎。其次有研究發現,部分膀胱內MALT淋巴瘤僅需使用抗菌藥物就可以消退,而其他實質器官中的一些淋巴瘤的抗菌藥物治療的有效經驗也支持了這一假設[7]。突出的女性優勢,膀胱炎的顯著流行,以及在部分病例中抗菌治療的成功,揭示了尿路感染在膀胱MALT淋巴瘤的發病機制中所起的作用。 膀胱MALT淋巴瘤的臨床表現無特異性,最常見的癥狀是血尿,其他較少見的癥狀包括反復尿路感染、排尿困難和尿潴留。其鑒別診斷非常廣泛,包括腺性膀胱炎等炎性組織學病變、膀胱癌和感染。由于發病率低,目前尚無典型的影像學表現,但有學者通過對已報道的13例具有原發性膀胱MALT淋巴瘤影像學資料病例的分析,總結了其共同影像學表現[8]:在超聲下均表現為低回聲腫塊;在CT上則表現為均勻強化的孤立性腫塊;在MRI上T1WI呈均勻強化低信號,T2WI呈中等信號,STIR呈高信號。通過上述特點,可以有效地與膀胱癌、腺性膀胱炎和膀胱轉移性淋巴瘤相鑒別。

針對MALT治療方法多種多樣,包括手術切除、抗菌藥物、化療、放射治療或綜合治療。LYAPICHEV等[9]通過對PubMed上可檢索的包含58位患者的42例報道的回顧,絕大部分患者療效滿意,應用最多的是化療,中位隨訪時間為64.5個月(范圍:3～156個月)。

2.2膀胱原發DLBCL NHL是最常見的血液腫瘤,而DLBCL占NHL的30%～40%,是最常見的NHL亞型[10]。在相當一段時間內,MALT被視為PBL最常見的亞型[11]。直到最近,在一項關于原發尿路淋巴瘤的大型研究中,DLBCL才開始取代MALT被認為是PBL的主要類型[12]。

DLBLC最常見的癥狀依然是血尿,其次為尿頻、排尿困難、夜尿、下腹部疼痛和頻繁的尿路感染。不過DLBLC侵襲性強,病情進展快,部分患者初診多漏診為泌尿系感染行保守治療,患者進一步就診時多已出現腎實質受累或梗阻所致的急性腎損傷[13]。不過當腫瘤活檢被診斷為DLBCL時,首先需要確定腫瘤是否繼發于系統性淋巴瘤或者膀胱是否代表疾病的主要發生部位。因為相較于膀胱原發DLBCL,系統性淋巴瘤累及膀胱則相對常見,在10%～20%的NHL中被發現[14]。同時PET-CT取代了CT掃描來作為分期和評估治療結束時的療效的首選。

長久以來,根據基因表達譜,將DLBCL分為不同的預后亞型:生發中心B細胞(GCB)樣亞型(40%～50%)、活化B細胞(ABC)樣亞型(50%～60%)和未分類(NOS)樣亞型(10%～15%)[15]。GCB型擁有更好的預后[16]。近年來,SCHMITZ等[17]又精細地鑒定了4種主要的DLBCL基因亞型:它們被命名為N1(基于NOTCH1突變)、EZB(基于EZH2突變和BCL2易位)、MCD(由于MYD88和CD79B突變共存)和BN2(基于BCL6融合和NOTCH2突變),并為DLBCL臨床的精準治療提供新的分型策略依據。往往BN2型和ENZ亞型預后好于MCD和N1子類型。這同樣適用于膀胱原發DLBCL,一旦確診,分期分型對于診斷和治療是非常必要的。

R-CHOP已成為治療DLBCL的標準,無論其免疫組織化學特征或分子亞型如何,也適用于原發尿路DLBCL[18]。大約20%到25%的患者不適合標準的一線治療,如R-CHOP,因為與年齡、并存的醫療條件或心臟功能障礙有關的健康狀況較差。基線表現狀態良好的患者,其功能狀態因淋巴瘤而受損,可考慮進行標準治療。全面的老年評估或簡單的功能測試可能有助于確定哪些患者需要改進的方法。對于這樣的患者,劑量減少的R-CHOP版本,例如R-mini-CHOP,可以用于治療目的[18],例如本文所報道的病例2。在LIU等[19]的研究中,沒有接受化學免疫治療的患者的死亡風險大約是接受治療的患者的兩倍[19]。不同的是放療對于結節性DLBCL淋巴瘤患者有生存獲益,而膀胱原發DLBCL則無法獲益[20]。

總的來說,DLBCL使用R-CHOP方案治愈超過60%,R-CHOP治療的病例也使用了新的治療方法,如來那度胺(R-CHOP-X)等[21]。而嵌入抗原T受體細胞療法(CAR-T)是一種基因修飾的細胞療法,代表了復發或難治性DLBCL治療的重大范式轉變,一項關鍵新型藥物研究的最新隨訪顯示,37%的患者在27個月的中位隨訪期內持續完全緩解[22]。

相較于MALT,DLBCL是一種高侵襲性疾病,需要及時治療。如果得不到適當的治療,患者的預后很差。泌尿外科醫師和病理醫師能夠意識到DLBCL可能發生在膀胱內是至關重要的,因為早期認識到這種疾病可以迅速和充分地治療高侵襲性的、但卻有可能治愈的淋巴瘤。

2.3間變性大細胞淋巴瘤等其他類型的膀胱原發非霍奇金淋巴瘤 而間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)是一種更為罕見的惡性腫瘤,鮮有報道。ALCL通常起源于淋巴結,但也可發生在結外部位。ALCL通常都有一個特征性的大細胞形態,細胞核呈馬蹄形,幾乎普遍表達CD30和EMA。ALK是一種酪氨酸激酶,在數種腫瘤中異常表達。因為不同的臨床病理特征,其是否異常表達在ALCL的分類中至關重要。WHO分類中確認了四種不同的ALCL類型:ALK陽性、ALK陰性、原發性皮膚型和乳房植入物相關型[23]。

ALK陽性狀態通常發生在較年輕的患者中,并提供更好的預后。大多數ALK陽性ALCL患者表現為無痛性淋巴結病變和B癥狀,為侵襲性Ⅲ或Ⅳ期疾病[24]。一項研究顯示60%的病例受累于結外器官,最常見的部位是皮膚(21%)、骨(17%)、軟組織(17%)、骨髓(11%)、肺(11%)和肝臟(8%),而累及膀胱部位則十分少見[25]。與其他非霍奇金淋巴瘤一樣,其標準治療依然優選全身化療,部分病例的成功救治也反饋了積極有效的經驗。通過PubMed對文獻的回顧發現,此前有11例累及膀胱的ALCL報告病例[26-36],結合病例1總結其特點,見表1。患者大多為男性(10/12),且好發于22～45歲的青壯年(9/12)。最典型的癥狀也表現為血尿(8/12)。相較于常見的MALT以及DLBCL兩類淋巴瘤亞型來說,病變累及膀胱的ALCL,發病年齡明顯較輕,且預后總體較差。但由于患者基礎體質和各中心采用的治療方案存在差異,故無法提供較強的證據支持。一些新的研究也揭示了BRG1等免疫靶點與ALCL的關系,以通過免疫治療來優化更多患者的結局,尤其是ALK陰性的患者[37]。

表1 已報道的和本研究中的病變累及膀胱的ALCL病例特點

除上述亞型之外,也有更多的PBL亞型報道,如濾泡樣淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等。因本中心臨床收治尚無經驗,且已報道的病例較少,尚無統一的診治標準,故不再贅述。

PBL的臨床表現缺乏特異性,診斷依賴于成像、膀胱鏡檢查和對活檢組織進行徹底的病理評估。PBL的影像學多表現為黏膜下腫塊,70%為孤立性腫塊,20%為多發腫塊,其余10%表現為為彌漫性膀胱壁增厚[37]。在膀胱鏡檢查中,這些腫瘤顯示為界限清楚的膀胱內腫塊,通常位于膀胱圓頂或側壁。對于膀胱腫塊,膀胱鏡檢查結合組織活檢可以提供準確的診斷。一旦確定了PBL的類型,就必須區分惰性/低級別腫瘤和侵襲性/高級別惡性腫瘤,以便為該患者啟動最合適的治療方案。低度惡性淋巴瘤通常檢測CD20、CD21和CD43細胞標志物呈陽性,而高度惡性淋巴瘤則與CD3、CD20和CD30細胞標志物相關[14]。如果確定為高級別腫瘤,必須排除全身受累;這可以通過骨髓活檢和PET-CT掃描來完成[1]。PBL的診斷需要與以膀胱淋巴瘤為首發癥狀的播散性疾病(全身性淋巴瘤) 、有惡性淋巴瘤/繼發性淋巴瘤病史的患者中淋巴瘤復發引起膀胱受累相鑒別。此外,淋巴瘤主要通過化療和/或放射療法進行治療,而其他惡性腫瘤通常通過手術治療。因此,準確的識別和分期以及組織學確認會顯著影響這些患者的管理。

PBL單純以臨床表現易與膀胱炎、膀胱癌等混淆,術前影像學檢查可為發現病灶提供參考,確診均需依靠組織病理學和免疫組織化學檢查。雖然罕見,但結外淋巴組織增生性疾病的發病率正在增加,延誤診斷會導致患者預后不良。尤其當中青年男性患者出現反復尿路感染,存在彌漫性膀胱壁增厚等早期影像學表現時,不能經驗性的考慮為膀胱炎性疾病,建議行膀胱鏡檢查,有益于疾病的檢出和診治。

由于檢索文獻過程中發現有可能一些報告沒有明確指出膀胱是受累部位,所以不能排除漏掉一定量病例的可能性。而目前已報道的患者尚未得到統一的研究和治療,因此,上述對于PBL相關特點的總結,無法作為明確的結論。