中醫藥調控慢傳輸型便秘水通道蛋白研究進展*

孟之雅,陳萌

1.遼寧中醫藥大學,遼寧 沈陽 110847; 2.遼寧中醫藥大學附屬第三醫院,遼寧 沈陽 110003

在中醫學理論體系中,津液被視為人類生命活動的物質基礎?！饵S帝內經》中曾闡述:“津”者,多清稀,起到滋潤的作用;“液”者,多濃稠,起到濡養的作用?！按竽c主津”指大腸在傳輸轉化糟粕時,從小腸消化吸收后的殘渣里重吸收水液,最終仍保留少部分津液,從而使便軟易排出。故“大腸主津”功能對于大便的排出起著至關重要的作用[1]。慢傳輸型便秘(slow transit constipation,STC)作為一種原發性便秘,患者無器質性改變[2],該病主要臨床表現之一為大便干或硬而導致排出困難。

水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)作為一種小分子的水孔蛋白,除對水分子通透,對甘油等其他小分子也具有選擇透過的作用。因其嵌在細胞膜內,故能夠快速實現跨膜運輸功能,進而能夠維持體內水液動態的平衡。近年來諸多研究證實:部分AQPs分布在哺乳動物腸道組織內,并且在腸道內不同位置的細胞中均有相關表達[3]。

中醫藥的應用是在中醫學理論體系指導下,各代醫家在實踐中對疾病治療的經驗總結。大量的實驗及臨床療效證明,中醫藥在疾病的治療與干預中具有獨特的優勢,其在STC治療中的優勢亦逐步展現。中醫學認為,大腸主津理論與STC的發病機制有著密切聯系?，F代醫學研究發現,可以通過調節AQPs相關表達,進而改善STC相關癥狀。由此可見,“大腸主津”與AQPs呈關聯性。研究“大腸主津”相關理論與AQPs之間的關系,對運用中醫藥治療STC具有重要意義,故本文將現階段該領域的研究進行總結,以期為今后中醫藥治療STC提供思路與方向。

1 “大腸主津”內涵

《中醫基礎理論》將大腸生理活動定義為:大腸將由小腸推動下的食物殘渣及剩余的水分承接后,當中的一部分水液被重新再吸收,再將糟粕殘渣以糞便形態排出。大腸這種重新吸收水分及調節水液代謝的功能被稱為“大腸主津”。從中醫學整體觀念出發,食物和水從入口到轉化為糞便排出的整個消化吸收過程,皆由五臟與六腑共同作用。飲食物由口進入胃中,胃將其轉化為食糜,再由脾進行運化,水谷中的精微物質由脾氣向上傳輸于心肺,向下傳達到腎,以達營養全身的目的;經過消化吸收后飲食物變為糟粕,由肺、胃、腎協同作用,傳輸進大腸?！端貑枴れ`蘭秘典論》曰:“大腸……傳道……變化出……”其中的“變化”就是指小腸內經腐熟的水谷殘渣,在大腸內轉化成為糟粕。因大腸具有六腑“通”與“降”的生理特性,并且有能“瀉”不能“藏”的特點,故可推動糟粕的傳輸和排出。因此,大腸主津是指大腸在傳輸運化糟粕時對其中多余的水分重新吸收的過程。《脾胃論》中載:“大腸主津……受胃……榮氣……行上焦,溉皮……實腠理?！贝竽c“主津”的功能是人體水液代謝不可分割的重要組成部分?！按竽c主津”功能紊亂時,大腸對水液和營養物質無法吸收,則可引起腹瀉等。當因氣、血、陰虛及燥熱等影響大腸“主津”功能失常時,可引起腸道內津液量少,同時會引起便干、便硬,排出困難,最終導致便秘的產生?！吨T病源候論·大便難候》載:“大便……不通者……三焦五臟……冷熱之氣……津液竭燥……痞結……不通”。即津液不足、糟粕內結、“水”不能夠“行舟”皆為便秘發生的重要因素。

2 AQPs的現代醫學研究

AQPs作為細胞內與細胞間水流的調節器,能夠促進水通過細胞膜。AQPs分布廣泛,同一個細胞內可能存在不止一種AQPs。自從第一個AQPs在二十世紀八十年代被發現以來,現今已有13個AQPs(AQP0-12)陸續被證實存在于哺乳動物的細胞中[4]。大多數的AQPs僅可以滲透水,不能夠滲透無機或有機小分子,但在AQP3、AQP7和AQP9的相關研究中發現,其也可以滲透尿素和甘油[5]。相關研究證實,已知與胃腸道細胞相關的AQPs有9種:AQP1,AQP3-5,AQP7-11[6-7]。其中在參與腸道的水液調控時,AQP1、AQP3、AQP4、AQP8常發揮作用[8-10]。

正常人體分布于腸道的AQPs幾乎維持恒定,水液代謝亦維持相對穩定。STC發生時,相關AQPs的表達發生變化。AQP1作為第一個被發現的AQPs,具有高度選擇性,當其蛋白的表達量改變時,可引起腸道水液代謝失常,從而導致糞便的含水量降低,最終誘發排便困難[11]。AQP3作為水的轉運蛋白,常分布于結腸組織內上皮細胞基底的外側膜。當調高AQP3表達水平時,大腸內水的透散性能得到提升,促進了腸道吸收水分能力和腸運動能力,進而改善STC相關癥狀[12-13]。AQP4同樣分布于結腸組織的上皮細胞內,與AQP3相似,亦對水有轉運透散和吸收能力。AQP4表達向下調控時,可控制腸道對電解質和水的吸收能力,進而達到使糞便質軟,易于排泄的目的,故AQP4對腸道內水液代謝與吸收有干預作用[14]。AQP8在結腸黏膜中的上皮細胞與杯狀細胞內表達,參與糞便的水分重新吸收和腸道內液的分泌[15]。當AQP8相關表達降低時,大腸對水液的重吸收能力減弱,糞便的含水量得到提升,進而易于排出[16]。

3 “大腸主津”與 AQPs 的相關性

邱鳳等[17]研究認為,“大腸主津”應分為兩個部分,其一是大腸內津液的分泌,用于腸道內的潤滑,降低腸道機械性損傷的風險[17]。鏡下研究示,大腸黏膜內存在大量杯狀細胞(goblet cell,GC),GC可誘導大腸黏膜分泌腸道內黏液,在腸道黏膜上皮的表面形成一層黏液層,從而維持腸道內津液動態的平衡[18]。當腸道內黏液及分泌物量過少,腸道內黏液層不能保護腸道黏膜,腸道的通透性會增強,致腸道干燥,進而導致腸道內環境發生改變,對糞便產生和排泄造成影響,進而引發便秘。所以,糞便得以順利排出,是由腸道“分泌”與“吸收”能力共同協調,相互作用,使腸道內津液的代謝維持在平衡狀態,最終使腸道的傳輸運化功能正常,易于糞便排出。近年研究發現,AQPs是一種廣泛分布于胃腸道細胞膜上的一類蛋白,目前主流研究認為,其是胃腸道細胞內外水液運輸的重要途徑[7]。AQPs可以明顯提高腸道細胞細胞膜的透水性能,對維持腸道對水分的吸收,腸液的分泌及穩定腸道內外環境的動態平衡均起到協同作用[19]。而中醫“大腸主津”同樣能夠起到保持腸道內外水液平衡的作用。雖然現代醫學和中醫學理論體系存在差異,但“大腸主津”理論與AQPs在功能方面卻有異曲同工之妙。

4 中醫藥干預

筆者對近年來研究進行梳理發現,運用中醫藥進行STC相關癥狀的改善與治療已經成為研究熱點。伴隨著中醫學的創新與發展,學者們運用單味中藥或中藥復方,以及中醫特色療法治療STC療效顯著。

4.1 單味中藥白術入脾經與胃經,為補脾氣“第一藥”,可緩脾,亦可實脾。陳思敏等[20]研究發現,大劑量生白術的運用可明顯改善STC大鼠便秘相關癥狀,其相關作用機制可能與升高結腸組織內的AQP3表達、抑制結腸組織內的AQP4表達有關。杜麗東等[21]運用當歸治療血虛型便秘時,發現當歸可能通過調節結AC-cAMP-PKA的信號通路,來下調結腸內AQP8表達,抑制結腸對水分的吸收,提升結腸的潤滑功能,從而達到潤腸通便的目的。杜麗娟等[22]運用大黃治療便秘大鼠時,通過下調大鼠結腸上皮細胞膜上的功能性AQP3的數量,來降低結腸的水分吸收效率,使糞便內含水量增加。這可能是大黃改善STC相關癥狀的關鍵一環。方圓之等[23]采用白芍對STC小鼠進行灌喂,證明白芍有明顯的通便功效,可能與降低結腸內AQP4及VIP水平從而增加結腸內的水分含量,下調腸道平滑肌的張力有關。甘江華等[24]在對三種石斛的研究中發現,三種石斛可以使AQP3表達量大幅降低,并且能夠升高大鼠回腸組織中胃動素的水平,下調生長抑素的水平,其中霍山石斛量效關系更為明顯。故霍山石斛對脾陰虛型STC大鼠具有明顯的療效,其作用機制與水液代謝和腸動力有關。

4.2 中藥復方中醫認為,津液不足是便秘發生與發展的重要原因。馬雪巍等[25]運用增液湯對STC大鼠進行灌喂后發現,大鼠遠端結腸組織內AQP9的含量上升,故認為AQP9表達的增加是使“增水行舟”療法得以實現,進而改善和治療STC相關癥狀的主要機制。潘姣等[26]將縮泉潤腸方灌喂大鼠時發現,縮泉潤腸方能夠調控STC大鼠腸道內水液的代謝和促進胃腸動力,其可能機制為調控AQP3和AQP8及AQP9 的相關表達。朱依琳等[27]將火麻仁與蘆薈相配伍,運用于STC小鼠進行相關研究時發現,二者相配能夠明顯改善小鼠的STC狀態,使糞便停留在腸道里的時間縮短,通過對腸組織內AQP3下降、AQP9的提升進行表達,減少了結腸對水液的重復吸收,進而增加腸道內腸液的分泌;與此同時對腸道內神經遞質SP、5-HT、VIP的含量進行調控,增強胃腸道動力,協同改善STC相關癥狀。吳本升等[28]研究發現,采用溫陽益氣方治療STC的機制可能是通過提高血清中的VIP與SP含量,進一步調節NK-lmRNA與PKAmRNA的相關表達,最終使腸內糞便含水比重增大,兼以增加腸蠕動的能力,進而起到治療或改善STC相關癥狀的作用。在運用助陽通便膏對STC大鼠進行治療后,張洋等[29]對大鼠結腸組織進行相關研究時發現,助陽通便膏可能通過使AQP3表達降低來調節腸道對水分的吸收,這可能是該方治療STC的一種作用機制。王璐等[30]研究發現,助陽通便膏治療STC可能是通過提升結腸組織內VIP-CAMP-PKA-AQP3信號通路的相關表達來實現。STC的主要臨床表現之一為便干難以排出,中醫學認為此表現與“大腸主津”關系密切。卜賀啟等[31]在臨床中將80名STC患者隨機分為兩組,治療組予養陰潤腸方進行治療,觀察組予常規治療,一個治療周期后,治療組療效明顯優于對照組;在對患者腸黏膜RNA進行相關檢測時發現,STC相關癥狀得以改善,可能與養陰潤腸方上調AQP3及AQP8相關表達相關。

以上研究均證實:通過中醫藥干預,AQPs的相關表達發生相應改變,從而使糞便的含水量升高或腸液量增加,最終達到改善便秘相關癥狀的目的。

5 總結及展望

“大腸主津”既是腸道對“水”與“液”的吸收,也是對腸道內液體的分泌,正確發揮其“主津”的功能,才能使糞便得以順利排出。AQPs是一種大量分布于結腸內的、有選擇性的跨膜運輸蛋白,其相關表達發生變化時,可對腸道內液體的分泌和吸收產生重要影響作用。大量實驗證明,AQPs表達正?？赡茏鳛椤按竽c主津”功能正常的分子生物學依據。當“大腸主津”功能失常,AQPs相關表達產生相應變化,則可導致便秘與泄瀉產生。應用中醫藥可有效調節STC相關癥狀,通過多途徑、多靶點對疾病進行治療。

綜上,AQPs與“大腸主津”聯系密切,通過調理AQPs治療STC“水”“液”代謝失?？梢宰鳛闈撛诘募膊≈委煱悬c,有著較好的治療前景。深入探索中醫藥對于AQPs表達的具體作用,可以更好地詮釋“大腸主津”理論在現代醫學中的應用,為“大腸主津”理論應用于STC疾病的臨床治療提供了堅實的理論基礎。