從陰火理論探析糖尿病腎病炎癥反應

孫超凡,王暴魁

1.北京中醫藥大學,北京 100029; 2.北京中醫藥大學東方醫院,北京 100078

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的慢性微血管并發癥之一,以腎小球基底膜增厚,系膜區細胞外基質沉積,腎小球硬化,腎小管-間質纖維化為主要病理改變[1]。臨床主要表現為蛋白尿、漸進性腎功能損害等,目前已成為我國慢性腎臟病中進展至終末期腎衰竭的主要原因之一,其發病率及致死率常年居高不下。近年來,隨著中醫藥臨床實驗的廣泛開展及對該病理論認識的不斷創新,應用中醫藥治療本病已逐步成熟。目前,對于本病的認識主要集中在炎癥反應方面,多數醫家認為本病由“火熱”之邪導致,在診治過程中往往忽略其虛、其損之象,妄用清熱涼血之品,損耗正氣,致病情加重、遷延反復。糖尿病腎病炎癥反應的發生在于機體免疫系統功能減退,致使炎癥因子大量激活,從而造成病情的進一步發展,這與“陰火”理論中氣虛而生虛火,終致痰瘀等病理產物聚集,損及腎絡,致腎元衰敗的病理機制有相通之處。故筆者基于對本病的臨床實踐與思考,針對“陰火”的發病機制探討其與炎癥反應的相關性,為進一步擴大炎癥反應的中醫學內涵提出見解和思考。

1 陰火探析

“陰火”理論源于金元醫家李東垣所著《脾胃論》,其在原文中對于“陰火”的病機進行了詳細的闡述:“若飲食失節,寒溫不適,則脾胃乃傷。喜、怒、憂、恐,損耗元氣。既脾胃氣衰,元氣不足,而心火獨盛。心火者,陰火也。起于下焦,其系系于心,心不主令,相火代之;相火、下焦包絡之火,元氣之賊也。火與元氣不兩立,一勝則一負。脾胃氣虛,則下流于腎,陰火得以乘其土位。”縱觀全篇,可歸納出“陰火”的產生歸于為脾胃既傷,氣機失調,氣血化生不足,水谷精微不布,上至心君、下至肝腎、中至元氣,皆可因氣機不調、精血不合等而生虛火。糖尿病腎病病位在腎,然其虛火的產生可由多種原因造成。一者,精微不化,反生濕濁,下流腎間、郁而化火;二者,中焦氣機升降失常,清濁相干,陽氣不得宣發,郁而化火;三者,“腎為水火之宅”,火與元氣不兩立,脾胃既虛,元氣衰憊,元氣衰而壯火獨盛。總之,糖尿病腎病陰火的產生總歸于中焦脾胃既虛、虛火內生。結合其病機來看,陰火持續不退,伏于腎絡,煉血為瘀,灼津成痰,導致熱、痰、瘀膠著難解,損及腎絡。一方面造成腎絡癥瘕的產生,毒邪積聚,從而表現為血肌酐升高;另一方面,致使腎絡受損,腎失封藏之功,從而表現為大量蛋白尿。可以看出,陰火是貫穿本病發生發展的主要因素,其產生關乎脾、腎二臟,以氣火失調、升降不利為要。

2 陰火與炎癥反應的關聯性

2.1 來源相同糖尿病腎病由糖尿病逐步進展而來,其病因與原發病同出一源,俱為飲食不節所致。《丹溪心法·消渴》中言:“酒面無節,酷嗜炙燥……于是炎火上蒸,腑臟生熱,燥熱熾盛,津淡干焦,渴飲水漿而不能自禁。”飲食不節而內傷脾胃,精微不化,下流肝腎,釀生濕濁,郁而化火;脾胃氣虛,腎中元氣匱乏,壯火獨盛。從現代醫學角度來看,高糖高脂飲食造成的陰火內生與炎癥反應具有密切的相關性。一方面,高糖高脂飲食所造成的糖毒性、脂毒性極易誘發炎癥反應[2],造成血管內皮功能障礙,損傷腎臟微血管,這與陰火內生中精微不化反釀濕濁、郁而化火、損及腎絡病機相似,均可直接損傷腎臟;另一方面,“火與元氣不兩立”,腎中元氣匱乏,造成壯火內盛,這與營養物質攝入過多造成機體代謝及免疫紊亂,從而引起體內微炎癥狀態的發生相關。其中,機體的免疫及代謝失調可看作是元氣的虧虛,而這種狀態下引起炎癥因子大量合成及釋放的過程可理解為“陰火”內生[3]。此外,糖尿病腎病患者可因過食肥甘等多表現為體質肥胖、痰濁偏盛等體質。其中,痰濁相當于現代醫學中的脂質代謝紊亂、脂質過氧化損傷等病理變化[4]。實驗研究表明[5],當機體處于肥胖狀態時,脂肪組織亦可分泌大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等,進而參與本病的發生[6]。而痰濁的產生乃脾胃氣虛、運化無力所致,痰濁作為炎癥因子釋放的催化劑,可看作是“陰火”產生的誘導因素。可見,內生痰濁所導致的炎癥反應亦具備了“陰火”的基本要素和性質。綜上可以看出,“陰火”與炎癥反應產生的來源一致,俱為飲食不節所致。

2.2 證素相通在糖尿病腎病的發病過程中,陰火與炎癥反應類似,其基本的證候要素為氣虛及火熱。氣虛作為糖尿病腎病慢性炎癥發生的基礎,具有低水平、持續性、非特異性等特點,常表現為相關炎癥因子水平的升高,且持續時間較長[7-9]。而患者體內存在大量免疫細胞及炎癥介質,腎小球內呈現高濾過、高灌注狀態,且多伴有煩熱、口渴、消谷善饑等火熱之象,亦證實了從火熱認識糖尿病腎病炎癥的合理性[10]。正如《丹溪心法》云:“熱伏于下,腎虛受之,腿膝枯細,骨節酸疼,精走髓空,引水自救,此渴水飲不多,隨即溺下,小便多而濁,病屬下焦,謂之消腎”。火熱有“陽火”與“陰火”之別。“陽火”乃實熱證,常表現為壯熱大汗、煩渴欲飲、舌紅脈數等。而糖尿病腎病好發于中老年人群,患者多伴有一系列慢性消耗性疾病,正氣衰退之象明顯。雖有熱,但多呈現心悸自汗、口干咽燥、五心煩熱、身形消瘦等一派虛熱之象,且多伴有氣短乏力、納呆少言等氣虛之征。此外,從實驗室指標來看,雖有炎癥反應,但其表現不突出且炎癥標記物具有慢性及低度等特點,沒有出現急性炎癥反應所應有的紅腫熱痛伴炎癥指標急劇升高等。因此,綜合以上考慮,從疾病特征及臨床表現來看,“陰火”更符合糖尿病腎病炎癥之火的特點。

2.3 機制相符從中醫學角度看來,與炎癥反應發生相關的因素如免疫失調、氧化應激、腸道菌群、自噬等亦體現了“陰火”的基本要素特點。

2.3.1 免疫反應糖尿病腎病低度炎癥的發生與免疫系統直接相關。免疫系統具有防御、監視、自穩等作用,這與氣的防御、氣化功能類似。“邪之所湊,其氣必虛”,正氣虧虛造成虛火內生、損害機體。正如人體免疫系統功能失調,誘導大量促炎因子釋放,進而發生炎癥反應一樣。同時,氣虛不能祛邪外出,正虛邪戀,致使免疫系統的免疫監視及自穩功能減弱,造成低度炎癥長期存在[11]。可見,氣虛不僅是陰火形成的根本原因,亦是糖尿病腎病慢性低度炎癥長期存在的重要因素。腎為元氣之根,腎中精氣充足,元陰元陽得以維持相對平衡。而腎中精氣則依賴于后天水谷精氣的不斷充養得以發揮正常生理功能。糖尿病腎病多見于中老年人,一方面,年老陰氣自半,元陰元陽失調,水虛不能制火,發為陰火;另一方面,“脾胃氣虛則下流于腎,陰火得以乘其土位”,脾胃之氣不足直接導致腎中元氣匱乏,形成清陽下陷,相火離位上乘作祟,而生“陰火”的局面。結合現代醫學來看,脾臟作為人體最大的淋巴器官,是免疫細胞進行免疫應答及發揮免疫效用的重要場所。而腎臟在特異性免疫和非特異性免疫中占有重要地位,發揮免疫調節的作用。故脾腎二臟功能的減退,勢必影響機體的免疫功能,造成炎癥反應的發生。

2.3.2 氧化應激中醫學認為,氣是人體生命活動的元動力,是構成并維持人體生命活動最基本的物質。李東垣在《脾胃論》中指出:“真氣又名元氣,乃先天之精氣也,非胃氣不能滋之。”脾胃既傷,元氣無所充,百病害生。根據中醫學對氣的認識,結合現代醫學理論,人體之氣與線粒體的功能密切相關,線粒體可能為人體氣的重要組成部分[12]。線粒體是生物氧化的場所,具有維持細胞生物合成、能量代謝、氧化還原等功能,與氣具有一定的相關性。同樣,病理狀態下因氣虛而產生的陰火與線粒體功能障礙引起的氧化應激及炎癥反應亦密切相關。線粒體是調節細胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的關鍵部位。ROS作為氧化應激與炎癥反應的中間介質,當線粒體損傷時,可誘導炎性因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1及TGF-β和NF-κB的產生和釋放,引發炎癥反應,造成腎小球和腎小管的損傷[13]。同時,腎臟若長期處于慢性炎癥狀態,亦會造成ROS的大量生成和堆積,進而加劇線粒體的損傷,形成惡性循環。可見,線粒體作為氧化應激與炎癥反應發生的主要場所,其損傷是雙方面的。這從另一個角度亦闡明了氣虛在陰火與炎癥反應發生中的關鍵作用。

2.3.3 腸道菌群腸道菌群具有一定的酵解作用,能把攝取的食物分解為葡萄糖、脂肪等基本物質,進而參與人體的能量代謝。中醫學認為,腸道菌群分解食物、代謝能量的過程與脾主運化、脾主升清的功能相似。同時,腸道菌群亦能分解代謝過程中產生的毒素,抵御病原菌對腸黏膜的侵襲,通過激活免疫反應發揮防御之功,這亦與中醫學中“氣”的衛外作用類似[14]。脾胃健運,得以發揮其散精布精之用,將精微物質輸布到各組織器官,發揮濡養之功。機體正氣得充,亦能發揮其御邪護內之功。同樣,腸道菌群若處于動態的平衡之中,機體的能量代謝及免疫調節作用才能維持正常。因此,可將腸道菌群視為人體脾胃之氣的生物學內涵衍化。而在病理條件下,腸道菌群失衡,造成黏膜屏障破壞、炎癥因子水平升高,而炎癥因子可通過激活相關信號通路介導本病的發生發展[15]。這亦與中氣虛所化生的陰火致病機制相似。

2.3.4 自噬氣是構成和維持人體生命活動的最基本物質。氣化是指人體通過氣的運動產生各種變化從而參與物質能量轉化的過程。自噬是細胞通過溶酶體途徑降解受損或衰老的胞質、蛋白及細胞器等,釋放降解產物供細胞循環利用,維持細胞內穩態的過程。正常情況下,細胞可通過激活自噬降解受損結構,產生可供再次利用的物質和能量,這與中醫學中的氣化過程頗為相似[16]。糖尿病腎病造成細胞自噬功能減弱,使其對于降解產物的利用度下降,代謝產物蓄積,免疫功能下降,而促炎因子大量釋放,使得細胞處于炎癥狀態。這與氣化不足,水谷精微不得轉化布散,郁閉其內而化熱的病理過程相似。因此,自噬不足而引起的免疫炎癥級聯反應與“陰火”之間亦有密切聯系。

2.4 性質相合炎癥在糖尿病腎病發生發展中起著關鍵作用。炎癥因子作為代謝紊亂的啟動劑和催化劑,可以引起胰島素抵抗、糖耐量異常、氧化應激等反應,這一系列變化相當于陰火中“火熱之邪”在體內的不斷蓄積。而各種炎癥介質對機體而言,與“火熱之邪”的致病機理是相似的。“血動之由,惟火惟氣耳”,陰火鴟張,造成體內氣血燔盛,進而加速血液循環,一方面造成腎小球內血流動力學異常,另一方面使得腎小球毛細血管壁張力增高,球內呈高濾過、高灌注壓狀態[17]。腎臟血流動力學異常,損傷內皮細胞,促進黏附因子及趨化因子的合成及釋放,造成炎癥因子聚集,增加毛細血管通透性,導致腎小球濾過率的下降。此外,還可使系膜細胞產生前列腺素等炎癥介質以增強炎癥反應,激活氧化應激反應,產生氧自由基,加速腎小球硬化。而炎癥反應又可使局部的小動脈及前微小動脈擴張,血流增加,血液流速增快,形成惡性循環。可見,血流動力學的改變與陰火之性密切相關,二者共同加速了糖尿病腎病炎癥反應的進程。

3 從陰火理論闡述炎癥反應的致病過程

在糖尿病腎病的發生發展過程中,炎癥因子同“陰火”之邪類似。分期不同,其致病機制亦不同。早期陰火內生,熱迫血行,腎小球內血流動力學異常,球內呈高血壓、高濾過、高灌注的狀態,極易造成內皮細胞的損傷,促進黏附因子、趨化因子及炎癥介質的合成及釋放,造成炎癥因子及信號通路被激活,介導糖尿病腎病的發生;中期陰火鴟張,使得這一階段的炎癥因子大量釋放及聚集,而炎癥因子中以TGF-β1為核心,通過造成系膜細胞區細胞外基質的沉積,使之發生腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化等病理改變。這與陰火灼津為痰、煉血為瘀,熱、痰、瘀互結,膠著于腎絡,形成微型癥瘕的病理過程相通;晚期陰火伏積于腎絡,終致癥瘕逐漸擴大,日久腎體萎縮,腎用失司,精微外泄,濁毒內生。而晚期炎癥因子的蓄積相當于陰火在腎絡中伏積,血清中可見高表達的CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子,且與病情的進展程度呈正相關[8]。臨床研究亦表明[7],不同分期下糖尿病腎病的內熱程度與炎癥指標(CRP、IL-6、TNF-α等)具有相關性,且這種相關性在疾病的中晚期表現最為明顯。

4 總結

綜上,在糖尿病腎病的發病中,“陰火”理論與慢性炎癥反應密切相關。隨著我國老齡化進程的加快,糖尿病患病基數不斷擴大,本病的發病率亦隨之上升。目前關于糖尿病腎病是一種慢性低度炎癥反應的觀點已得到普遍共識。而多數醫家普遍認為“炎癥反應”的產生乃“實火”所致,忽略本病的發病基礎和特點,在診療中一味關注實驗室指標,生搬硬套、固守陳規,應用大量清熱寒涼之品,損耗正氣,反不利于疾病的治療和預后。本文從陰火的來源、證候要素、致病特點及其與糖尿病腎病炎癥機制的相關性等方面闡述了從“陰火”認識糖尿病腎病炎癥反應的合理性,試圖打破“炎癥-實火”這一固有觀點,以期更好地指導糖尿病腎病的臨床治療。但目前,這一觀點只有單純的中醫理論進行支撐,尚缺乏臨床觀察及現代科學機制的研究來佐證說明,故有待進一步研究。