黃芪甲苷治療心力衰竭作用機制的實驗研究進展

周蓓 艾鐘濤 毛夢霞 謝秀芝 李思汝 姚志勇

【摘 要】 ?心力衰竭是一組復雜臨床綜合征，其死亡率居于我國城鄉居民總死亡原因的首位。黃芪甲苷是中草藥黃芪的主要生物活性成分之一。近年研究表明，黃芪甲苷具有治療心力衰竭的作用。通過對國內外近10年來相關文獻進行分析，發現黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機制主要包括調節神經內分泌系統、促進血管生成、抑制心肌纖維化、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌細胞能量代謝、維持心肌細胞鈣穩態、抗氧化應激以及抗炎癥反應等。文章就黃芪甲苷治療心力衰竭作用機制的最新進展作一綜述，以便為進一步研究和開發傳統中草藥提供新的方向與策略。

【關鍵詞】 ?黃芪甲苷；心力衰竭；作用機制；研究進展

【中圖分類號】R541.6+1 ??【文獻標志碼】A ???【文章編號】1007-8517（2023）13-0053-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313012

Research Progress on the Mechanism of Astragaloside IV in the Treatment of Heart Failure

ZHOU Bei AI Zhongtao MAO Mengxia XIE Xiuzhi LI Siru YAO Zhiyong*

Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

Abstract： Heart failure is a complex clinical syndrome， and its mortality is the first cause of death in urban and rural residents. Astragaloside IV is one of the active ingredients extracted from famous Chinese Herbal medicine astragalus membranaceus. The recent study showed astragaloside IV plays an important role in the treatment of heart failure. By analysising the literature on astragaloside IV in the treatment of heart failure for nearly a decade， it was shown that astragaloside IV can regulates neuroendocrine activity， promotes angiogenesis， inhibits myocardial fibrosis， inhibits apoptosis， improves energy metabolism， maintains calcium homeostasis， fights oxidative stress and fights inflammation. This review aims to explore the latest progress of the mechanism of astragaloside IV in the treatment of heart failure， so as to provide a new direction and strategy for the further research on the treatment of heart failure and the development of traditional Chinese herbal medicine.

Key words： Astragaloside IV；Heart Failure；Mechanism；Research Progress

心力衰竭是一組復雜臨床綜合征，其特征是心臟無法泵出足夠的血液和氧氣來支持其他器官的代謝需求，引起呼吸困難、下肢水腫、乏力等，是多種心血管疾病的終末階段［1］。全球約6400萬的心力衰竭患者，隨著人口老齡化等因素的影響，患病率仍正逐年增加［2］。盡管目前治療手段多樣，但心力衰竭住院率及病死率仍是居高不下［3］。目前，我國的心力衰竭發病也處于上升階段。據《中國心血管病報告2018》顯示，我國心力衰竭患病人數已達450萬，其死亡率更是居于城鄉居民總死亡原因的首位，心力衰竭已成為嚴重的公共衛生問題［4］。黃芪甲苷為羊毛酯醇形的四環三萜皂苷，是我國著名中草藥黃芪的主要生物活性成分之一，且含量最高［5］。多項研究［6-8］發現，黃芪甲苷具有抗炎、抗病毒、抗氧化以及增強機體免疫力等多種藥理作用。近年來，該中藥生物活性成分在防治心血管疾病領域也日益受到人們關注。研究［9］發現，黃芪甲苷具有治療心力衰竭的作用，且作用機制具有多途徑和多靶點的特點。為此，本文就國內外近10年的相關文獻中進行總結歸納，旨在闡明黃芪甲苷治療心力衰竭的作用及其相關機制，以便為今后深入研究和臨床治療奠定基礎。

1 調節神經內分泌系統

神經內分泌系統的異常激活在心力衰竭發生發展中起重要作用［10］。因此，近年來已將調節神經內分泌系統作為防治心力衰竭的重點策略之一［11］。崔德民等［12］研究發現黃芪甲苷治療心力衰竭大鼠模型后，神經內分泌因子（AngⅡ、ALD和ANP）過度激活受到明顯抑制，血流動力學得到明顯改善，從而延緩心室重構，干預心肌梗死后并發心力衰竭。Zhang等［13］研究發現黃芪甲苷通過調節HDAC降低OxLDL誘導的神經內分泌因子BNP過度表達，改善心力衰竭預后，延長患者生命和提高生活質量。

2 促進血管生成

促進血管生成已被確定是緩解心力衰竭的有效途徑，通過促進血管內皮細胞和平滑肌細胞的增殖，促進血管生成，緩解心肌缺血，以促使心功能的恢復［14］。Sui等［15］采用不同劑量的黃芪甲苷灌胃心力衰竭大鼠模型，通過微血管造影分析心臟血管密度等研究方法，發現黃芪甲苷可以通過激活JAK-STAT3通路促進血管生成，從而緩解心肌缺血，減輕心力衰竭。

3 抑制心肌纖維化

心肌纖維化是心肌重構的重要環節，其特征為心臟成纖維細胞過度增殖，特異性蛋白和膠原大量沉積，導致心臟的結構異常和功能障礙，是心力衰竭發生發展的病理關鍵［16］。Cheng等［17］研究發現黃芪甲苷通過減輕心肌纖維化等途徑來增強對急性心肌梗死后心力衰竭的心臟保護。蔣洪強等［18］采用黃芪甲苷干預慢性心力衰竭大鼠模型，發現黃芪甲苷通過抑制心肌組織中CTGF的過度表達，減輕心肌纖維化程度，改善慢性心力衰竭大鼠的心臟功能。Dai等［19］研究發現黃芪甲苷可通過抑制異丙腎上腺素誘導的心臟纖維化，改善心臟重塑和心力衰竭。魏斕等［20］研究發現黃芪甲苷可以通過AKT/GSK3-β/SNAIL信號通路抑制內皮間質轉化，從而抑制心肌纖維化，減輕心力衰竭。

4 抑制細胞凋亡

心肌細胞凋亡是心肌重構中的主要原因，是心力衰竭的重要病理基礎及發病機制之一［21］。研究［22］顯示，心力衰竭發生發展的每個階段都與心肌細胞凋亡有著明確相關性。胡鳴旭等［23］研究發現黃芪甲苷可保護受損線粒體，促進TERT的表達，抑制心肌細胞凋亡，保護心力衰竭大鼠的心肌細胞。李昌盛等［24］研究發現黃芪甲苷通過下調心肌組織P-Cx43表達，抑制心肌細胞凋亡，明顯改善了心力衰竭大鼠的心臟功能及血流動力學指標。Zhao等［25］研究發現黃芪甲苷可以通過TLR4/NF-κB信號通路抑制心肌細胞凋亡，保護心肌細胞，治療心力衰竭。Liu等［26］研究發現黃芪甲苷可以抑制心力衰竭誘導的SUMO特異性蛋白酶1過表達，減少心肌細胞凋亡，改善心力衰竭小鼠的心功能。宋愛新等［27］研究發現黃芪甲苷通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路，降低心肌細胞凋亡率，改善慢性心力衰竭大鼠心肌功能。

5 改善能量代謝

心力衰竭常表現為嚴重的能量代謝紊亂，進而心臟能量供應不足，而這種缺乏會導致心臟泵功能障礙和全身能量代謝衰竭［28］。Lopaschuk等［29］認為靶向心臟能量代謝的途徑可提高心臟效率，改善心力衰竭后的心臟功能。Dong等［30］研究發現黃芪甲苷可以通過減少無氧糖酵解和增加耗氧比來改善線粒體能量代謝功能，抑制心力衰竭的進展。Tang等［31］研究發現黃芪甲苷可以改善心力衰竭大鼠脂肪酸利用，調節能量代謝，改善心功能。張夢等［32］研究發現黃芪甲苷可以明顯改善阿霉素誘導心力衰竭大鼠的心肌能量代謝。王天寶等［33］研究發現黃芪甲苷通過激活AMPK/PPARα信號通路提高心肌能量代謝，發揮改善大鼠急性心力衰竭的作用。

6 維持鈣穩態

鈣穩態受損是心力衰竭的一個關鍵特征，最常見的原因為鈣離子轉運蛋白、結構蛋白、離子通道以及酶的表達及功能改變，導致細胞質鈣超載，肌質網內鈣含量減少，影響心肌收縮力［34］。Xu等［35］研究發現黃芪甲苷可以改善心肌肌漿網Ca2+泵功能，起到心臟保護作用。Wang等［36］研究發現黃芪甲苷可挽救慢性心力衰竭大鼠的肌質網Ca2+轉運功能障礙，使興奮-收縮耦合正常化，改善心臟功能。Ji等［37］研究發現黃芪甲苷可以下調鈣敏感受體和蛋白激酶C-α，維持鈣穩態，恢復慢性心力衰竭大鼠的功能障礙。黃悅等［38］研究發現黃芪甲苷可能是通過下調miRNA-1的表達，參與心肌細胞中Ca2+水平的調控，進而改善心力衰竭，起到心臟保護作用。

7 抗氧化應激

氧化應激已被確定為心力衰竭發生和進展的重要病理生理學途徑［39］。研究［40］表明中藥單體有效成分可以通過減少氧化應激，改善心力衰竭的發生和發展。Sui等［41］研究發現黃芪甲苷可以通過Nrf2/HO-1途徑對抗氧化應激來預防心力衰竭。Nie等［42］采用黃芪甲苷對慢性心力衰竭大鼠的心肌肥大進行干預，發現黃芪甲苷通過上調Nrf2表達對抗氧化應激，抑制心肌肥大，發揮心肌保護作用。Liu等［26］研究發現黃芪甲苷通過降低心力衰竭誘導的氧化應激水平，減輕線粒體損傷，抑制心室重構，從而改善心臟功能。

8 抗炎癥反應

炎癥反應是心力衰竭重要的病理生理學機制之一，在炎癥反應中產生的各種炎癥介質可以促進心力衰竭的進展和惡化［43］。越來越多的研究［44］表明，抗炎將是心力衰竭治療中極有希望的一種治療措施。Cheng等［17］研究發現黃芪甲苷通過抑制炎癥反應等途徑來增強對心力衰竭下心臟的保護。Liu等［45］研究發現黃芪甲苷通過提高SIKE表達，抑制TBK1/PI3介導的細胞凋亡和炎癥，來預防心臟肥大，減少心力衰竭的發生發展。崔梁瑜等［46］研究發現黃芪甲苷對心力衰竭模型大鼠心臟具有保護作用，其機制可能與抑制心肌組織炎性反應、改善心肌微血管功能和心肌損傷有關。Shi等［47］研究發現黃芪甲苷可能通過TLR4/MyD88/NF-κB信號通路抑制炎癥，緩解急性心肌梗死引起的慢性心力衰竭。

9 小結與展望

心力衰竭作為多種心血管疾病的終末階段，其發病率的快速增長以及高致死率，已成為嚴重的公共衛生問題，當前有必要在該領域進行更深入細致的防治研究。開展中藥制劑的心血管疾病防治研究已成為熱點，本文就傳統中藥黃芪的主要生物活性成分黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機制展開研討。綜上，黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機制主要包括調節神經內分泌系統、促進血管生成、抑制心肌纖維化、抑制心肌細胞凋亡、改善心肌細胞能量代謝、維持心肌細胞鈣穩態、抗氧化應激以及抗炎癥反應等。隨著研究的深入，黃芪甲苷治療心力衰竭的相關作用機制將被進一步闡明，為進一步研究和開發傳統中草藥黃芪提供新的方向與策略。

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（收稿日期：2022-10-12 編輯：陶希睿）