醋酸曲普瑞林聯(lián)合生長激素在中樞性性早熟女童中的應(yīng)用

龔益輝 福建省南平市建陽區(qū)婦幼保健院 354200

中樞性性早熟(CPP)主要是因為下丘腦—垂體—性腺軸(HPGA)功能提前啟動,增進促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌及釋放,激活性腺軸功能,導(dǎo)致兒童出現(xiàn)內(nèi)外生殖器快速發(fā)育和第二性征等臨床表現(xiàn)[1]。該癥女童患兒常見乳房發(fā)育、早初潮等性發(fā)育癥狀,導(dǎo)致青春期提前,骨齡超過實際年齡而骨骺提前愈合,縮短身體發(fā)育時間,增加患兒生理及心理負擔[2]。GnRH類似物為治療此病的常用藥物,可有效抑制性激素的分泌,抑制HPGA活動,從而可延緩骨齡,控制病情進展。醋酸曲普瑞林為一種合成的GnRH,可抑制女童的性腺功能,減少性激素分泌,延長骨生長時間。生長激素為一種肽類激素,可促進骨骼、內(nèi)臟及全身生長,還可影響脂肪及礦物質(zhì)代謝,提高兒童的生長速度[3]。尤其中樞性性早熟患兒骨齡超前,大骨齡患兒,骨齡預(yù)測評估達11歲6個月～12歲,生長速率減慢<2cm/半年,預(yù)測成人身高受損,小于遺傳靶身高時,聯(lián)合使用生長激素療效增加。但目前,臨床關(guān)于醋酸曲普瑞林、生長激素聯(lián)合治療中樞性性早熟女童的臨床效果鮮見報道。因此,本文選擇我院70例中樞性性早熟女童展開分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年3月—2021年9月我院收取的中樞性性早熟女童70例,遵循抽簽法原則等分為對照組與觀察組,各35例。對照組:年齡6歲5個月～10歲,平均年齡(8.00±1.02)歲;身高130～144cm,平均身高(137.00±2.50)cm;病程6～21個月,平均病程(13.50±4.33)個月,Tanner乳房分期:B2期20例、B3期15例。觀察組:年齡7～10歲5個月,平均年齡(8.85±1.02)歲;身高128～144cm,平均身高(136.00±2.53)cm;病程7～20個月,平均病程(13.50±4.31)個月;Tanner乳房分期:B2期19例、B3期16例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),有可比性。診斷標準:參考《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[4],確診為中樞性性早熟。納入標準:明確確診;均為女童;8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育、第二性征;患兒家屬知曉且簽署知情同意書。排除標準:合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;生長激素缺乏、骨骼發(fā)育障礙患兒;合并免疫系統(tǒng)疾病;卵巢實質(zhì)性病變;合并嚴重心、肝、腎等疾病;易過敏體質(zhì);骨發(fā)育功能障礙;臨床資料不完整;依從性差。

1.2 方法 對照組:給予醋酸曲普瑞林(達菲林,生產(chǎn)企業(yè):IPSEN PHARMA BIOTECA法國,進口藥品注冊證號:H20140298,規(guī)格:3.75mg/瓶),深部肌肉注射,初始劑量:3.75mg,以后每次120μg/kg,1次/4周,當體重達30kg及以上時均為3.75mg/次,1次/4周,持續(xù)治療1年。觀察組:于對照組基礎(chǔ)上,給予注射用重組人生長激素(生產(chǎn)企業(yè):長春金賽藥業(yè)有限責任公司,國藥準字S20010032,規(guī)格:4IU/1.33mg/1ml/瓶),于睡前30min注射,每次0.15IU/kg,1次/d,持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標 (1)治療效果。治愈:乳核消散,提早發(fā)育情況停滯;顯效:雙側(cè)乳核變小,提前發(fā)育情況基本停滯;有效:雙側(cè)乳核與治療前比較變小或乳腺組織回縮,卵巢、子宮發(fā)育基本停滯;無效:未達到上述標準。總有效率=1-無效率[5]。(2)性激素水平。于治療前后,取兩組3ml空腹靜脈血,待測。以化學發(fā)光免疫分析儀,對兩組的促黃體生成素(LH)、血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)水平進行檢測。(3)采用B超測定子宮、卵巢體積。(4)生長指標。以TW3-RUS法評估骨齡(BA),計算骨齡差值(ΔBA);根據(jù)G-P圖譜預(yù)測成人終身高(PAH)。(5)血清指標。取待測血清,以酶聯(lián)免疫吸附法,檢測兩組的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)。(6)藥物不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng),主要有發(fā)熱、內(nèi)分泌紊亂、肥胖、胃腸道反應(yīng)、肝腎異常。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組總有效率比對照組更高(χ2=4.590,P=0.032<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組性激素比較 治療前,兩組FSH、LH、E2水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05);治療后,兩組FSH、LH、E2水平均較治療前降低,且觀察組較對照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組性激素水平比較

2.3 兩組子宮體積及卵巢體積比較 治療前,兩組子宮體積、卵巢體積比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05);治療后,兩組子宮體積、卵巢體積較治療前降低,且觀察組較對照組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組子宮、卵巢體積組間比較

2.4 兩組生長指標比較 治療前,兩組ΔBA、PAH比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05);治療后,兩組ΔBA較治療前均降低,PAH均較治療前升高,且觀察組改善幅度更大(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生長指標比較

2.5 兩組血清指標比較 治療前,兩組IGF-1、IGFBP-3水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05);治療后,對照組IGF-1、IGFBP-3水平較治療前降低,觀察組較治療前均升高,且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清指標比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(χ2=0.466,P=0.494>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

中樞性性早熟為臨床上兒科常見的一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,一般是指女童在8歲之前出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛生長,或者10歲之前出現(xiàn)月經(jīng)來潮等第二性征,給患兒的身心健康帶來極大的危害。近年來由于兒童電子產(chǎn)品使用時間較長,睡眠時間不規(guī)律,活動偏少,飲食無節(jié)制等,該病發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。此病的發(fā)病原因多與體質(zhì)、飲食、環(huán)境等因素有關(guān),若未及時得到有效干預(yù),極易影響患者的骨骼發(fā)育,導(dǎo)致患兒骨骺提前閉合,影響患兒終身高。另一方面由于第二性征過早發(fā)育及性成熟還會導(dǎo)致患兒出現(xiàn)自卑、社交障礙等不良心理及社會行為[6]。對于此癥,臨床主要治療原則為控制及減緩性成熟速度,可以持續(xù)性地抑制患兒下丘腦GnRH的敏感性,使性激素分泌明顯減少,最終可以有效地延緩青春期進展,改善病情。常規(guī)治療僅給予患兒鈣劑、維生素D、運動指導(dǎo)等措施,可在一定程度上改善患兒病情,但效果不明顯,有待進一步改善。

本文結(jié)果表明,觀察組總有效率比對照組更高,提示醋酸曲普瑞林聯(lián)合生長激素治療中樞性性早熟的效果更好。主要是因為,生長激素可以補充生長發(fā)育時所需的激素,還可促進蛋白的吸收,促進骨骼的線性生長[7]。醋酸曲普瑞林則可以抑制性腺的發(fā)育,有助于延緩骨齡,通過抑制垂體分泌促性腺激素,延遲性腺發(fā)育以推遲青春期發(fā)育進程,控制患兒性早熟癥狀,對大骨齡中樞性性早熟患兒,骨齡預(yù)測評估達11歲6個月～12歲,生長速率減慢<2cm/半年,聯(lián)合使用療效增加。兩種藥物聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,進而提高治療效果[8]。

方靜霞等[9]學者研究發(fā)現(xiàn),患兒持續(xù)半年的治療后,觀察組FSH、LH、E2水平較對照組更低。本文結(jié)果敘述,治療后,兩組FSH、LH、E2水平較治療前均降低,且觀察組較對照組更低(P<0.05),與上述報道一致,提示聯(lián)合用藥可改善患兒性激素水平。LH、FSH主要由垂體分泌,在性早熟患兒中表達水平明顯升高,伴有生殖器官成熟患兒的E2水平也明顯升高。青春期的主要特點為:GnRH脈沖釋放的頻率、幅度明顯增加,促使垂體分泌FSH、LH,從而會使性腺能力被激活。而生長激素有助于促進HPG軸的啟動,從而可降低器官對激素的敏感性,促進機體FSH、LH、E2表達水平的改善,控制生長發(fā)育速率[10]。醋酸曲普瑞林親和力較高,可持續(xù)作用于受體,有助于抑制垂體分泌LH、FSH等激素,使性甾體信號發(fā)生中斷,從而可降低激素水平,兩藥聯(lián)合對性激素水平的降低作用更明顯。

筆者發(fā)現(xiàn),治療后,兩組子宮體積、卵巢體積較治療前均降低,且觀察組較對照組更低(P<0.05)。分析原因為,曲普瑞林可對GnRH水平進行有效抑制,可減少性激素的分泌,從而有助于患兒子宮體積及卵巢體積逐漸縮小。兒童的身高生長速度對于雌激素水平具有直接影響,若出現(xiàn)性早熟則會導(dǎo)致骨骼發(fā)育迅速,對最終成年身高造成一定的影響。本文發(fā)現(xiàn),治療后,兩組ΔBA較治療前均降低,PAH較治療前均升高,且觀察組改善幅度更大(P<0.05)。主要是因為,醋酸曲普瑞林有助于抑制LH、FSH的分泌,從而可阻斷雌激素對機體骨骼成熟的促進,減緩骨齡的進展。再給予患兒生長激素治療,有助于防止兒童骨骺過早融合及成熟,對于曲普瑞林限制骨生長具有彌補的效果,從而可改善兒童的最終成年身高。

IGF-1對于骨生長發(fā)育具有促進作用,IGFBP-3有助于使IGF的半衰期明顯延長,對于兒童的骨生長有積極意義。本文發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于對照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥對患兒骨生長發(fā)育作用更明顯。主要是因為,生長激素可促進血液中分泌游離的IGF-1,提高IGFBP-3水平,改善生長速度。醋酸曲普瑞林可對游離的IGF-1分泌進行抑制,有利于延緩骨骼生長速度,兩種藥物聯(lián)合可維持生長、成熟的平衡性,促進更好的生長發(fā)育。且本文結(jié)果還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)無明顯差異,提示聯(lián)合用藥并不會明顯增加藥物副作用,安全性高。

綜上,醋酸曲普瑞林+生長激素治療中樞性性早熟效果更好,可減小子宮及卵巢體積,改善性激素、生長發(fā)育情況,且藥物安全性高。