血漿骨保護素及白介素-37水平與冠狀動脈硬化病變程度的相關性分析

蒼春陽，戰東宇，張娜，趙麗，孫智睿，趙娜

齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院心血管內科，黑龍江齊齊哈爾 161000

炎癥在動脈粥樣硬化、斑塊不穩定和隨后的冠發作中起著關鍵作用[1]。白介素-37（IL-37）是IL-1家族中的一種新型抗炎細胞因子，Boraschi D等[2]研究發現IL-37在動脈粥樣硬化冠狀動脈和頸動脈斑塊的泡沫樣細胞中表達，表明IL-37可能參與了動脈粥樣硬化相關疾病，另外研究發現動脈粥樣硬化和冠狀動脈鈣化是通過一個類似于血管壁內骨形成和重塑的活躍過程發生的，其由復雜的酶促和細胞途徑控制[3]。腫瘤壞死因子相關家族包括骨保護素（OPG）也參與血管動脈粥樣硬化和鈣化的調節[4]，基于此，本研究選取2021年12月—2022年12月在齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院心血管內科住院治療并行冠脈造影檢測的95例冠狀動脈疾病（coronary heart disease，CAD）患者為研究對象，旨在調查血漿OPG和IL37水平是否與CAD患者冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度相關。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院心血管內科住院治療并行冠脈造影檢測的95例CAD患者作為研究對象。根據管腔狹窄程度分為狹窄＜50%非梗阻性CAD組25例、狹窄≥50%的穩定型心絞痛（stable angina pectoris, SAP）組24例、不穩定型心心絞痛（unstable angina pectoris, UAP）組23例、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）組23例。冠狀動脈造影由兩位經驗豐富的介入心臟病專家進行。另選取同期到本院進行健康體檢無CAD的25名健康者作為對照組。本研究根據《赫爾辛基宣言》獲得了本院醫學倫理委員會批準，并獲得了所有參與者的書面知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者符合美國心臟病學會/美國心臟協會（American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA）2000年急性冠脈綜合征診斷標準；②患者臨床病例資料完整。

排除標準：①患有心力衰竭、瓣膜性心臟病患者；②合并有腫瘤、肝病、腎病或免疫疾病患者。

1.3 方法

收集所有患者的臨床數據，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、高血脂和糖尿病病史等一般資料和入院肝腎功能、左室舒張末內徑（left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD）、Gensini評分及OPG、IL-37水平。入院后第2天早晨抽取空腹靜脈血，收集在EDTA抗凝血管中。部分全血直接送檢驗室化驗肝功能、腎功能和血脂。其余樣品在室溫下以1 000 rpm/min離心10 min，分離出的血漿儲存在-70℃冰箱中。

1.4 觀察指標

①使用Gensini評分和病變冠狀血管數量評估冠狀動脈嚴重程度[5]。Gensini評分通過對每支冠脈血管狹窄程度進行定量評估，狹窄程度以最嚴重處為標準，1分：狹窄直徑＜25%，2分：狹窄直徑25%～49%，4分：狹窄直徑50%～74%，8分：狹窄直徑75%～89%，16分：狹窄直徑90%～98%，32分：狹窄直徑99%以上。在根據不同冠脈分支將得分乘以相應系數。根據左前降支動脈、左回旋支動脈和右冠狀動脈的狹窄血管數量，將病變冠狀動脈分為單支、雙支和三支。②采用酶聯免疫法檢測血漿白介素-37（interleukin-37, IL-37）和骨保護素（osteoprotegerin, OPG），采用Pearson相關性分析血漿OPG及IL-37與冠脈動脈硬化病變程度的相關性。

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用（）表示，多組比較采用單因素方差分析；計數資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗，相關性分析采用Pearson相關，均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者臨床資料比較

各組年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、肝腎功能、血脂等常規生化指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，研究組LVEDD、Gensini評分及OPG、IL-37水平均明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組各亞組之間血漿LVEDD、Gensini評分及OPG、IL-37水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2 不同冠狀動脈病變支數患者血漿IL-37、OPG水平比較

不同冠狀動脈病變支數患者的血漿IL-37、OPG比較，差異有統計學意義（P＜0.05），單支病變組血漿IL-37、OPG水平明顯低于雙支病變組和多支病變組，差異有統計學意義（P＜0.05），但雙支病變組和多支病變組血漿IL-37、OPG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同冠狀動脈病變支數患者血漿IL37、OPG水平比較[(),pg/mL]

表2 不同冠狀動脈病變支數患者血漿IL37、OPG水平比較[(),pg/mL]

組別單支病變組（n=31）雙支病變組（n=31）多支病變組（n=33）F值P值OPG 209.66±118.54 282.78±138.72 320.26±116.87 6.437 0.002 IL-37 176.68±43.69 211.26±47.63 226.87±35.50 11.620＜0.001

2.3 IL-37、OPG與冠狀動脈硬化程度相關性分析

IL-37、OPG與Gensini評分和LVEDD均呈顯著正相關（P＜0.001），見表3和圖1。

圖1 血漿OPG、IL-37表達水平與相關指標的pearson相關性分析

3 討論

動脈粥樣硬化是動脈壁響應多種促炎刺激導致的炎癥，在CAD及其并發癥的發生和發展中起著重要作用[6]，IL-37主要在外周血單核細胞中表達，是先天性炎癥和免疫反應的天然抑制劑，IL-37被證明可以通過下調促炎性小膠質細胞-巨噬細胞和細胞因子以及上調抗炎細胞因子的表達來減少腦缺血和再灌注損傷后的炎癥反應[7-9]。本研究對比健康對照組與冠狀動脈患者IL-37水平，結果發現，盡管每種CAD亞型病因學和病理學生理學存在差異，但所有CAD亞型血漿IL-37水平顯著升高，這表明IL-37的增加在一定程度上可能是由于缺血性病變本身引起的，進一步比較不同亞型患者IL-37水平發現，AMI組顯著高于SAP和UAP組（P＜0.05），可見炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的易損性和破壞中起著重要作用。研究通過組織病理學檢測發現IL-37在人動脈粥樣硬化斑塊中高表達[10]，本研究假設當AMI、SAP亞型患者的動脈粥樣硬化斑塊破裂時，由于全身炎癥反應和斑塊釋放到循環中，IL-37水平可能會更高。

OPG是腫瘤壞死因子受體超家族的一種糖蛋白，可作為核因子κ-B配體受體和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的虛擬受體[11-12]。其在骨細胞（成骨細胞）、血管平滑肌細胞和內皮細胞中表達，有研究表明，OPG也是血管疾病（如動脈鈣化和動脈粥樣硬化）中的重要調節分子[13]。OPG在動脈壁中的功能尚不清楚，但由于OPG基因敲除小鼠出現動脈鈣化這一事實[14-15]，盡管血管鈣化與動脈粥樣硬化性心血管疾病相關的潛在機制在很大程度上是未知的，但越來越多的證據表明OPG在血管鈣化的發展中起著關鍵作用。高水平的OPG與冠狀動脈鈣化和CAD的發展有關，羅助榮等[16]分析行冠狀動脈造影術患者的血漿OPG與冠狀動脈狹窄程度積分呈顯著正相關（r=0.64，P＜0.05），最近還有研究通過SYNTAX評分發現血漿OPG水平與CAD嚴重程度顯著相關，并且OPG水平高的患者在中期隨訪時心臟血管病死率更高[17-18]。本研究中，進一步表明血管造影Gensini評分的冠狀動脈病變復雜程度與血漿OPG水平之間存在很強相關性（r=0.687，P＜0.05），與上述研究基本一致。

綜上所述，血漿OPG和IL-37在冠狀動脈斑塊形成的發生發展過程中起著重要作用，進而可以為冠狀動脈狹窄的診斷甚至治療提供新的思路，并且可能成為未來冠狀動脈粥樣硬化的預測因子。