左卡尼汀減量應用對維持性血液透析患者血清Hep、IL-6水平及貧血狀態的影響

于倩倩，張寧，劉淑芹

1.齊魯醫藥學院附屬醫院（新泰市人民醫院）腎病學科與血液凈化室，山東新泰 271200；2.齊魯醫藥學院附屬醫院（新泰市人民醫院）重癥醫學科，山東新泰 271200

血液透析作為終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）患者主要治療方式，預后較差[1-2]。美國腎臟病數據顯示44%的血透患者因貧血促使心血管疾病發生和死亡[3],改善貧血已成為改善透析預后關注焦點。血透患者常因微炎癥狀態加劇貧血[4-5]，且體內普遍缺乏在能量代謝中起重要作用的左旋肉堿，即左卡尼汀[6]。2019年遼寧電力中心醫院對127名血透患者研究指出左卡尼汀（L-carnitine, LC）缺乏透析患者易發生貧血[7]。2001年Tamai I[8]的細胞研究發現肉堿缺乏，OCTN2和/或CPT2功能障礙加劇貧血發展。2017年日本敬愛大學附院對60例、2020年東京君藤大學內里馬醫院對80例、2019年湖北普愛醫院對74例血透患者研究均指出LC進行3次/周，應用1年明顯提高腎性貧血達標率[9-11]。其他研究顯示LC減少炎癥因子改善腎性貧血[12-14]，2017年本院84例血透患者研究也證實血透患者普遍存在微炎癥狀態，應用LC降低血Hep及IL-6水平改善腎性貧血[15]。而LC減量后其炎性因子及血色素變化情況仍未知。因此，選取2021年1月—2021年6月齊魯醫藥學院附屬醫院（新泰市人民醫院）60例規律血液透析患者減量應用LC并觀察其體內炎性因子、血色素變化情況，尋找LC治療腎性貧血的合適劑量和療程，為醫療資源合理配置提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院60例規律血液透析患者為研究對象，隨機分為LC-3組（20例），LC-1組（20例）和安慰劑組LC-0組（20例）。LC-3組年齡（54.9±13.71）歲；男女比例8∶12；透析月齡/既往LC治療持續時間（86.35±30.98）個月。LC-1組年齡（60.25±12.89）歲；男女比例9∶11；透析月齡/既往LC治療持續時間（79.4±28.25）個月。LC-0組年齡（55.25±13.73）歲；男女比例10∶10；透析月齡/既往LC治療持續時間（96.5±32.49）個月。3組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵循前瞻性、單中心、單盲、安慰劑對照、隨機臨床。參與研究者均簽訂書面知情同意書并通過醫院醫學倫理委員會認證通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：已經被診斷為透析相關的繼發性肉堿缺乏癥；曾靜脈注射LC（國藥準字H20113215），劑量1 000 mg/次，3次/周，持續至少1年。

排除標準：20歲以下者；經常發生肌肉痙攣者；存在全身疲勞者；血紅蛋白（Hb）水平低于10 g/dl者；資料不全者。

1.3 方法

研究初始、研究期終止時180 d，采集受試者完整病史并進行系統詳細的體格檢查，包括血壓和血液生化學檢測，血液血標本在每次透析前采集留取。其中LC-3組給予注射左卡尼汀1 000 mg/次，3次/周；LC-1組注射左卡尼汀1 000 mg/次，1次/周，兩次安慰劑（生理鹽水5 mL）；LC-0組，給予安慰劑（生理鹽水5 mL）治療，3次/周。全部數據和樣本由本院專職醫護人員收集。受試者均采用高通量透析器3次/周，4 h/次。

1.4 觀察指標

開始血液透析治療前從動靜脈分流管抽取血標本。常規檢測血紅蛋白（hemoglobin, Hb）、總蛋白（total protein, TP）、血清白蛋白（albumin, ALB）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（serum creatinine, Scr）、鈣（calcium,Ca）和磷（phosphorus, P）水平。使用酶聯免疫吸附法測定血清白介素6（interleukin-6, IL-6）及鐵調素（hepcidin, Hep）水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以（）表示，進行t檢驗；單項方差分析時數據滿足方差齊性采用LSD法測試比較3組間數據，方差不齊時采用鄧尼特T3法測試比較3組間數據。計數資料以[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象給藥前后臨床指標比較

給藥180 d，與LC-0組相比，LC-3組、LC-1組血紅蛋白、白蛋白均更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；給藥180 d，LC-0組與初始比較，血紅蛋白、白蛋白均下降，而血磷水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組研究對象給藥前后臨床指標比較()

表1 3組研究對象給藥前后臨床指標比較()

注：*表示與同組初始比較，P＜0.05；▲表示與LC-1組比較，P＜0.05；★表示與LC-3組比較，P＜0.05

指標體質指數（kg/m2）血紅蛋白（g/L）總蛋白（g/L）白蛋白（g/L）膽固醇（mg/dl）低密度脂蛋白（mg/dl）尿素清除指數（KT/V）鈣（mmol/L）磷（mmol/L）LC-1（n=20）LC-0（n=20）給藥180 d（24.54±0.03）*▲（89.59±0.13）*▲★（66.42±3.12）*（31.22±3.81）*▲★165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.23±0.39（3.36±0.9）*▲★LC-3（n=20）初始24.55±0.01 114.00±1.75 69.73±5.66 44.06±4.51 165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.18±0.26 2.10±0.69給藥180 d 24.56±0.03 114.25±1.29 66.33±6.06 41.25±5.68 164.90±0.55 89.47±0.29 1.57±0.01 2.23±0.35 1.68±0.50初始24.54±0.01 113.55±3.87 66.71±5.77 41.19±5.70 165.05±0.87 89.47±0.03 1.57±0.01 2.16±0.37 1.89±0.48給藥180 d（22.48±0.01）*★（113.25±1.70）★66.69±7.76 42.71±4.82 164.85±0.79 89.47±0.31 1.56±0.01 2.15±0.20 2.22±0.56初始24.55±0.01 114.60±2.60 66.30±7.97 42.8±4.82 164.75±0.35 89.41±0.35 1.56±0.01 2.15±0.19 1.99±0.49

2.2 3組研究對象給藥前后炎性因子水平比較

初始時，3組Hep、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；給藥180 d，與LC-0組相比，LC-1組與LC-3的Hep、IL-6水平均更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組研究對象給藥前后炎性因子水平比較()

表2 3組研究對象給藥前后炎性因子水平比較()

注：*表示與同組初始比較，P＜0.05；▲表示與LC-1組比較，P＜0.05；◆表示與LC-3組，P＜0.05

指標IL-6（ng/L）Hep（ng/L）給藥180 d（121.8±0.003）*▲◆（156.7±0.001）*▲◆LC-3（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.005給藥180 d 88.41±0.23 102.35±0.000 LC-1（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.001給藥180 d 88.50±0.05 102.39±0.23 LC-0（n=20）初始88.36±0.31 102.35±0.004

3 討論

本研究中證明了停止LC治療6個月后血清Hep及IL-6水平顯著提高，證明了停止LC給藥后可增加原來規律應用LC治療的血液透析患者血清Hep及IL-6水平，進而加劇腎性貧血發生。

肉堿攜帶長鏈游離脂肪酸穿梭進入線粒體，通β-氧化在能量產生中起著關鍵作用。因此，肉堿缺乏導致紅細胞內能量代謝障礙會加劇血液透析患者的腎性貧血的發生發展。血液透析患者血漿肉堿水平普遍不足。Higuchi T等[16]報道了LC對肉堿缺乏透析患者的腎性貧血改善有益。早期研究表明，左旋肉堿通過上調細胞膜表面糖皮質激素受體的活性來實現減少前炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α，還能通過調整糖皮質激素受體的激活和糖皮質激素應激基因的轉錄來調整免疫系統，阻礙炎癥的發生[17]；近期研究提示左卡尼汀應用可降低小兒透析患者體內hs-CRP、IL-6等炎性因子水平進而降低血糖水平[18]。正常人體內的鐵調素水平相對較低，但當存在高鐵負荷、微炎癥狀態時，特別是IL-6誘導作用下，Hep的水平會增加。鐵調素水平升高導致巨噬細胞鐵潴留和腸道鐵吸收減少來加重功能性鐵缺乏。高鐵調素濃度限制了紅細胞生成鐵的可用性，從而在炎癥和促紅細胞生成素抵抗的貧血中起主要作用，而促紅細胞生成素減少，還會進一步誘導紅細胞的凋亡，加重透析患者貧血[19]。曾有研究證實肉堿缺乏的HD患者普遍存在Hep和IL-6升高的微炎癥狀態，且左卡尼汀治療確實能減少Hep和IL-6產生而改善腎性貧血[15]。這些均提示左卡尼汀應用有減少透析患者微炎癥的作用。近期有研究表明，減少或停止LC給藥6個月顯著降低MHD患者血漿游離肉堿及紅細胞內游離肉堿的水平，且這種降低在安慰劑組RBC內游離肉堿的水平下降更為明顯[20]。然而這項研究并沒有對減少LC應用對貧血和微炎癥狀態的影響相關聯。本研究彌補了上述研究的不足，并得出Hep和IL-6僅在停止LC治療的患者中水平顯著升高且血色素降低，這些研究相似性可能提示停止LC治療6個月或許能通過加速原發性紅細胞內游離肉堿缺乏的MHD患者微炎癥狀態，而加劇腎性貧血的進展。事實上很多報道已經指出中止LC治療會導致諸如一些貧血、疲乏、心衰癥狀的發生和復發。

本研究存在局限性：①患者樣本量少，統計效能弱；②研究時間短可能會影響減少或停止LC對腎性貧血及微炎癥狀態的影響判斷；③對于減少或停止LC應用后肉堿水平、微炎癥因子水平和血色素指標沒有進行關聯性一體化研究。因此需要大樣本、長期臨床研究和科學研究來驗證減少LC治療對血液透析患者腎性貧血及微炎癥狀態的影響和機制。

肉堿缺乏通過破壞β-氧化和ATP的產生誘導線粒體損傷。然而血液透析誘導的肉堿缺乏引起的微炎癥狀態甚至腎性貧血惡化背后的確切機制，諸如通過操縱諸如CPT1和CPT2肉堿相關線粒體酶等尚未完全明確。因此，未來的研究可能需要使用肉堿缺乏的實驗模型去明確潛在的肉堿缺乏相關腎性貧血的介導機制。

綜上所述，停止LC應用6個月時可提高Hep和IL-6的水平并加劇腎性貧血的發生。這也提示為了保障透析患者腎性貧血的達標及維持率，臨床在進行一段時間規律左卡尼汀治療后可適當減少其應用頻率，且建議其停用時間不宜超過6個月。