熊去氧膽酸結合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥療效及對不良妊娠結局的影響

黃麗蓉,劉露

(成都市第六人民醫院婦產科,四川 成都 610051)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)好發于妊娠中晚期,是一種以黃疸、劇烈瘙癢為典型癥狀的特異性肝臟損傷疾病,肝酶和血清膽汁酸水平還可能升高[1]。ICP的病因復雜繁多,但對于其發病機制目前尚未完全明確,既往報道[2-3]認為可能與基因、環境和雌激素分泌等因素密切相關。ICP可引起不良妊娠結局,如早產、胎兒窘迫等[4]。因此,盡早治療ICP對于改善圍產兒結局具有重要作用[5]。當前對于ICP的治療,尚無針對發病機制的標準化治療方案,臨床上主要以緩解黃疸和劇烈瘙癢等臨床癥狀、降低肝酶和血清膽汁酸水平為主。在治療ICP的諸多藥物中,熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是國際上公認的一線藥物[6],可有效保護肝細胞[7]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效改善肝細胞膜流動性,減少肝細胞損傷[8]。本研究使用UDCA聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP患者,旨在明確其療效,并進一步驗證UDCA是否對妊娠結局產生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年01月至2022年10月成都市第六人民醫院收治的106例ICP患者作為研究對象,按照治療方式不同將其分為聯合組與對照組,每組各53例。本研究經醫院倫理委員會批準。納入標準:(1)符合中華醫學會制定的ICP診斷標準[9];(2)均出現不同程度的皮膚瘙癢、黃疸及肝功能指標異常;(3)孕周>30周;(4)均為單胎、自然妊娠;(5)在本研究前未采取任何治療措施;(6)患者及家屬均知情同意。排除標準:(1)合并惡性腫瘤、嚴重性免疫系統疾病或其他妊娠期并發癥者,如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等;(2)由其他疾病引起皮膚瘙癢癥狀者;(3)由其他疾病引起的膽汁酸和肝功能異常者,如慢性肝炎、肝內膽管結石等;(4)合并有肝炎病毒陽性者,如乙肝、丙肝;(5)入院時立即出現終止妊娠指征者;(6)存在精神類疾病或認知障礙,不能配合者;(7)對本研究中的藥物過敏、中途退出者。

1.2 方法

1.2.1 常規治療 在兩組患者瘙癢癥狀嚴重時,均涂抹爐甘石洗劑。

1.2.2 對照組 在治療過程中,予以藥物丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制藥有限公司)1 000 mg+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注,1次/d。連續治療兩周。

1.2.3 聯合組 在對照組的治療方案的基礎上,予以UDCA(Dr.Falk Pharma GmbH)口服,劑量為250 mg/次,4次/d。連續治療兩周。

1.3 觀察指標

(1)臨床轉歸情況:治療開始后,密切觀察兩組ICP患者病情,及時記錄黃疸和瘙癢癥狀的消失時間。(2)肝功能指標:檢測總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和血清總膽汁酸(TBA)。分別于治療前后,抽取患者空腹肘靜脈血3 mL,使用全自動生化分析儀檢測血清AST、ALT、TBIL水平,另外使用放射免疫分析法檢測血清TBA水平。(3)臨床療效:密切觀察患者病情,若其黃疸、皮膚瘙癢等癥狀消失,且相關肝功能指標轉為正常范圍,則認定為顯效;若其黃疸、皮膚瘙癢等癥狀較前減輕,且相關肝功能指標出現好轉,則認定為有效;若其黃疸、皮膚瘙癢等癥狀及肝功能指標均未見明顯改善,甚至進一步加重出現惡化,則認定為無效。顯效和有效均計入總有效率。(4)妊娠結局:密切觀察患者病情變化,及時記錄其妊娠結局,主要包括早產、阿氏(Apgar)評分、胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒體重等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組ICP患者年齡、孕周、孕次、產次、病情分度比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床轉歸情況比較

兩組患者治療后,聯合組黃疸和瘙癢癥狀消失時間均少于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 臨床轉歸情況比較

2.3 肝功能指標比較

治療前,兩組ICP患者ALT、AST、TBIL及TBA水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者ALT、AST、TBIL及TBA水平均低于治療前,且聯合組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 肝功能指標比較

2.4 臨床療效比較

聯合組臨床治療總有效率為90.57%,高于對照組的73.58%(P<0.05)。見表4。

表4 臨床療效比較 [n(%)]

2.5 妊娠結局比較

聯合組早產、新生兒窒息發生率均低于對照組(P<0.05),且Apgar評分和新生兒體重均高于對照組(P<0.05);聯合組胎兒窘迫發生率略低于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 妊娠結局比較

3 討論

據流行病學顯示,ICP仍是世界性難題[10],嚴重影響母胎預后。武晶等[11]認為ICP患者肝功能和雌激素水平的變化與新生兒不良結局有關;Ovadia等[12]發現高膽汁酸水平可增加子宮肌層細胞中的縮宮素受體,增強其對縮宮素的敏感性,最終導致早產、胎兒窘迫等不良妊娠結局。另外,高膽汁酸水平可造成心肌細胞損傷,Vasavan等[13]指出高膽汁酸水平可導致胎兒心臟功能障礙。機體內只有肝臟可合成膽汁酸,當肝臟出現病理性改變后,膽汁酸大量流入血液,引起血液中膽汁酸濃度急劇上升,可影響肝臟功能的正常運行,因此,血清膽汁酸水平的高低與肝臟疾病的發生呈顯著相關性[14]。膽汁酸主要負責維持膽固醇水平、排出毒性代謝物,因此,母體血清TBA水平是檢測ICP的重要指標[15]。

ICP孕婦需謹慎選擇治療方案,以免影響胎兒生長發育,因此,在選擇藥物治療ICP的同時還需兼顧其安全性,要求該藥物不僅可顯著恢復肝功能、調節機體內膽汁酸水平,還能有效改善妊娠結局。UDCA在膽汁中極具親和力,可促進膽汁酸分泌,生成液態膽固醇復合物,有利于加快體內膽固醇清除及向外排泄的速度,達到利膽的目的[16],同時還能抑制小腸吸收肝內源性膽汁酸,可有效降低血清膽汁酸水平[17]。細胞膜在丁二磺酸腺苷蛋氨酸的藥物作用下可增加流動性,提高肝臟解毒能力,起到緩解膽汁淤積的作用[18]。

本研究中,治療后聯合組患者黃疸及瘙癢癥狀消失時間均少于對照組;兩組ICP患者治療后血ALT、AST、TBIL及TBA水平均低于治療前,且聯合組低于對照組;聯合組臨床療效總有效率高于對照組,提示在治療ICP時將UDCA與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合使用,可迅速減輕黃疸、瘙癢癥狀,顯著改善肝功能,調節血清TBA水平。張雅靜等[19]證實上述兩組藥物治療酒精性肝病伴膽汁淤積療效較顯著,可有效改善患者肝功能和膽汁代謝水平,且安全可靠,與本研究結論一致。呂冰冰[20]認為使用UDCA治療ICP患者不僅療效顯著,還能明顯改善其肝功能、瘙癢癥狀和妊娠結局,并考慮其作用機制與抑制TLR4/NF-κB信號通路活化、調控IL-17水平密切相關;王純冬等[21]指出聯合上述兩種藥物治療ICP,不僅可顯著改善其肝功能及凝血功能,還能使患者獲取良好妊娠結局;一項體內實驗[22]同樣證實UDCA可顯著改善肝功能及妊娠結局。本研究中,聯合組早產、新生兒窒息發生率均低于對照組,Apgar評分和新生兒體重均顯著優于對照組,表明兩藥合用治療ICP可顯著改善不良妊娠結局,與上述研究[19-22]結果一致。但Chappell等[23]提出,UDCA治療無法改善ICP婦女的不良圍產期結局,與本研究結論不同,可能與樣本差異性及地域因素有關。

綜上,UDCA聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP療效較顯著,可有效調節膽汁酸水平,改善肝功能和不良妊娠結局。