生物標(biāo)志物預(yù)測膿毒癥引發(fā)急性腎損傷臨床研究

謝瓊燕,許環(huán)清,葉 文,吳 澤

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院急診科,海南 ?？?570100;2.海南省人民醫(yī)院,海南 海口 570000)

膿毒癥(Sepsis)是重癥監(jiān)護病房(Intensive care unit,ICU)中常見的情況,通常會導(dǎo)致多器官功能障礙,而腎臟是經(jīng)常受累的器官之一[1-2]。大約19%的中度膿毒癥患者,23%的重度膿毒癥患者和51%的感染性休克患者會發(fā)生急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)[3]。急性腎損傷是由于多種病因引發(fā)的腎功能在短時間內(nèi)急劇下降或喪失,通常表現(xiàn)為血清尿素和肌酐水平上升,并誘發(fā)繼發(fā)于血液中含氮廢物積累的尿毒癥癥狀[4]。AKI發(fā)病率在所有住院患者中為1%～7%,而在ICU患者中可高達的30%～50%,AKI病死率高達50%左右,尤其對于ICU患者。此外,大量存活的AKI患者后續(xù)會發(fā)展為慢性腎病或終末期腎病,最終需要進行腎臟替代治療[5]。因此,AKI的早期診斷識別對其及時治療和改善預(yù)后具有重要意義[6]。經(jīng)典的AKI診斷標(biāo)志物是血清尿素、肌酐、尿路結(jié)石或高鈉和尿素排泄,以及低尿滲透壓[7]。

近些年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了Nephro Check Test(Astute Medical,San Diego,CA)作為危重AKI患者風(fēng)險檢測指標(biāo),能夠通過測量兩種尿液生物標(biāo)志物金屬蛋白酶組織抑制劑 2(Tissue inhibitor of metalloproteinases 2,TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(Insulinlike growth factor binding protein 7,IGFBP7)以及兩者的乘積[(TIMP-2)×(IGFBP7)]來對AKI患者進行檢測。有研究顯示即使在有害刺激下,TIMP-2和IGFBP7也能從腎小管細(xì)胞中釋放出來,例如體外營養(yǎng)受限[8]或體內(nèi)遠程缺血情況[9]。本次研究旨在探究TIMP-2和IGFBP7在早期預(yù)測急性腎損傷患者膿毒癥發(fā)生的可行性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院2017年12月至2022年8月急診科ICU收治的683例患者作為研究對象,其中男451例,女232例,平均年齡(54.67±21.65)歲。經(jīng)過診斷683例患者中,有213例為膿毒癥患者,120例為感染但臨床診斷非膿毒癥患者,350例為無感染患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡超過18歲;②在納入研究時未患有AKI;③無以往腎臟疾病病史。排除標(biāo)準(zhǔn):①已出現(xiàn)AKI癥狀并確診;②有腎臟移植手術(shù)史;③多器官衰竭或有惡性腫瘤;④處于妊娠期;⑤臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者分為三組,臨床診斷為膿毒癥的患者(n=213)、感染但臨床診斷為非膿毒癥的患者(n=120)和入組時未感染的患者(n=350)。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)“2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南”中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為膿毒癥[10];②根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)[11]:48 h內(nèi)血清肌酐增加≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L);或已知或推測在過去7 d內(nèi)血清肌酐增加至≥基礎(chǔ)值的1.5倍;或尿量<0.5 ml/ (kg·h),持續(xù)6 h以上。

1.2 觀察指標(biāo) 診斷膿毒癥相關(guān)AKI時患者臟器功能情況、腎性和非腎性序貫器官衰竭估計評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)[12]、腎性和非腎性急性生理與慢性健康(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅲ,APACHE Ⅲ)評分、基本生命體征、實驗室檢查化驗結(jié)果等。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者一般資料比較 結(jié)果顯示三組入組患者的性別、年齡以及病史中的充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、高血壓、入住ICU的原因、入組血清肌酐、非腎性 APACHE-Ⅲ和SOFA組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 所有患者入組30 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況 所有患者入組30 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況見表2。有164例患者 (24.0%) 在入組后的前3 d內(nèi)出現(xiàn)了2～3期AKI,感染或不伴有膿毒癥的患者2～3期 AKI(26.8 %∶27.5%)和30 d病死率(19.2%∶18.3%)的發(fā)生率相似。三組患者在30 d時的主要腎臟不良事件方面比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。圖1為三組入組患者AKI在30 d內(nèi)死亡發(fā)生情況,2～3 期 AKI 患者的 30 d病死率為27.7%。在感染且沒有膿毒癥臨床診斷的患者中,2～3 期 AKI 患者的 30 d病死率為34.2%,而沒有 2～3 期 AKI 的患者為11.7%。與未診斷為膿毒癥的感染患者相比,2～3 期 AKI 的病死率差異更大(34.2%∶11.7%)。

表2 所有患者入組30 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況[例(%)]

2.3 生物標(biāo)志物和 AKI 狀態(tài)的長期生存 通過尿液(TIMP-2)×(IGFBP7)和患者是否為AKI繪制9個月內(nèi)的生存曲線如圖2所示,圖2A為非AKI 2～3(TIMP-2)×(IGFBP7) ≤2(ng/ml)2/1000作為參考時每組患者死亡情況:非AKI 2～3(TIMP-2)×(IGFBP7)>2(ng/ml)2/1000風(fēng)險比為0.404(0.258～0.633),P<0.001;AKI 2～3階段且(TIMP-2)×(IGFBP7)≤2(ng/ml)2/1000風(fēng)險比為0.485(0.224～1.050),P=0.066;AKI 2～3和(TIMP-2) ×(IGFBP7)>2(ng/ml)2/1000風(fēng)險比為0.724(0.435～1.204),P=0.213。圖2B為非AKI和(TIMP-2)×(IGFBP7)≤1(ng/ml)2/1000作為參考每組患者死亡情況:非AKI(TIMP-2)×(IGFBP7)>1(ng/ml)2/1000的風(fēng)險比為0.536(0.383～0.752),P<0.001;AKI (TIMP-2)×(IGFBP7) ≤1(ng/ml)2/1000的風(fēng)險比為0.415(0.211～0.816),P=0.011;AKI 和(TIMP-2)×(IGFBP7)>1(ng/ml)2/1000風(fēng)險比為0.951(0.706～1.283),P=0.744。

注: A為根據(jù)2.0(ng/ml)2 /1000設(shè)定截止值以及2～3級急性腎衰及統(tǒng)計結(jié)果;B為根據(jù)1.0(ng/ml)2 /1000設(shè)定截止值以及1～3級急性腎衰及統(tǒng)計結(jié)果圖2 生物標(biāo)志物(TIMP-2)×(IGFBP7) 和AKI曲線分析

3 討 論

患有AKI的病患往往預(yù)后不佳,而膿毒癥作為AKI最常見的病因之一,在危重病患及ICU患者中的發(fā)病率日益上升。及時識別膿毒癥患者的AKI的發(fā)生情況能夠改善其臨床預(yù)后。但AKI和膿毒癥都是多因素導(dǎo)致的異質(zhì)性疾病,目前在這種情況下,無法通過使用單一生物標(biāo)志物來早期識別膿毒癥患者發(fā)生AKI的情況[13]。先前的研究表明,降低AKI的發(fā)病率和病死率可以通過結(jié)合不同特征的標(biāo)志物可能更準(zhǔn)確地預(yù)測復(fù)雜的臨床環(huán)境中的AKI[14]。因此,本次研究探究了TIMP-2和IGFBP7在早期預(yù)測急性腎損傷患者膿毒癥發(fā)生的可行性。

本次研究結(jié)果顯示膿毒癥和 2～3期AKI患者的30 d病死率為27.7%。在感染且沒有膿毒癥臨床診斷的患者中,2～3期AKI患者的30 d病死率為34.2%,而未患有2～3期AKI的患者為11.7%。有研究表明AKI與膿毒癥病死率密切相關(guān)。在早期感染性休克試驗[15]中,沒有AKI的患者在60 d內(nèi)的醫(yī)院病死率為6.2%,而1期AKI的患者最高病死率為16.8%,2～3階段AKI的病死率為27.7%(P<0.05)[16]。在涵蓋超過150000例非 ICU 患者在內(nèi)的 23 項研究的匯總結(jié)果表明, SOFA評分對膿毒癥病死率和器官衰竭的敏感性較差[17]。然而尿 (TIMP-2)×(IGFBP7) 對 AKI 敏感且特異,包括膿毒癥患者[18-19]。Murugan 等[20]發(fā)現(xiàn)1/3的獲得性肺炎住院患者發(fā)生AKI(僅16%入住 ICU),然而,2～3期 AKI 患者的1年病死率高出三倍。

本次研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AKI患者的尿液(TIMP-2)×(IGFBP7)檢測呈陽性時,與AKI發(fā)生時沒有生物標(biāo)志物呈陽性時相比,9個月的生存率存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。與生物標(biāo)志物陰性的AKI相比,(TIMP-2)×(IGFBP7)>1的1期患者和(TIMP-2)×(IGFBP7)>2.0的2～3期患者在各自階段的生存率都比較低。這些結(jié)果與Joannidis等[21]的研究結(jié)果一致,其中生物標(biāo)志物陽性的1期AKI在死亡、透析和持續(xù)的3期等結(jié)果方面表現(xiàn)得與2～3期AKI類似。金屬蛋白酶組織抑制劑 2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 7是參與啟動細(xì)胞周期停滯的兩種主要調(diào)節(jié)蛋白。在Kashani等的研究中(TIMP-2)×(IGFBP7)用于預(yù)測 KDIGO 2期和3期AKI的受試者特征曲線下面積為0.80,說明(TIMP-2)×(IGFBP7)的預(yù)測作用明顯優(yōu)于其他生物標(biāo)志物。TIMP-2和IGFBP7是腎臟應(yīng)激的標(biāo)志物,在諸如缺血或炎癥過程(如敗血癥)影響下釋放。IGFBP7主要由近端小管細(xì)胞分泌,而TIMP-2主要由遠端小管細(xì)胞表達和分泌。它們的作用導(dǎo)致G1細(xì)胞周期短時間停滯,以避免細(xì)胞受損時的細(xì)胞分裂[18]。

未來的研究需要評估其他潛在的生物標(biāo)志物,以單獨或結(jié)合起來增強對AKI分期的預(yù)測,如腎損傷分子1和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)蛋白。有研究表明腎損傷分子1可能能夠檢測到低于血清肌酐閾值的腎臟損傷,而且即使沒有血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)的AKI,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂聯(lián)素陽性的患者也有較大的死亡和腎臟替代治療的風(fēng)險。綜上所述,使用(TIMP-2)×(IGFBP7)檢測可以識別感染患者的急性腎損傷,可能有助于早期識別膿毒癥引發(fā)的急性腎損傷?？傊?本研究揭示了TIMP-2和IGFBP7在早期預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷方面的潛在價值。然而,仍需進行更多的研究以評估其他潛在的生物標(biāo)志物,并探討它們在單獨或聯(lián)合使用時對AKI分期預(yù)測的影響。通過對這些生物標(biāo)志物的深入研究,可以更好地了解膿毒癥和急性腎損傷之間的關(guān)聯(lián),并為臨床診斷和治療提供更為精確的依據(jù)。在未來,這些生物標(biāo)志物可能成為評估患者預(yù)后、指導(dǎo)治療以及監(jiān)測治療效果的重要工具,從而提高膿毒癥相關(guān)急性腎損傷患者的生活質(zhì)量和生存率。