血清正五聚蛋白3、三葉因子3水平對維持性血液透析患者預后轉歸的預測價值

程 莉,章曉良,吳福杉,程 義

(解放軍聯勤保障部隊第九一〇醫院,福建 泉州 362000)

終末期腎病是慢性腎臟疾病的第五階段,維持性血液透析是其有效治療方法[1]。盡管目前血液透析技術和醫療保健都取得了較大進展,但血液透析患者的死亡風險仍然顯著增加[2]。因此,探索能有效預測維持性血液透析患者預后不良的因子具有重要臨床價值。三葉因子3(Trefoil factor 3,TFF3)是一種黏膜保護的小肽,具有組織修復、免疫調節、促血管生成及抗凋亡等作用[3]。此前已有研究表明較高的尿液TFF3水平被證明與慢性腎臟疾病發生有關,并可能與慢性腎臟疾病患者的腎臟進展和結局有關[4]。正五聚蛋白3(Pentraxin 3,PTX3)屬于正五聚蛋白家族,是一種典型的急性期蛋白。研究報道PTX3在急性炎癥中起重要作用,并可抑制細胞凋亡[5]。鑒于此,本研究擬通過檢測維持性血液透析患者血清中PTX3、TFF3的表達情況,并探討二者與維持性血液透析患者預后的關系,以期為臨床治療和改善患者預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月本院收治的133例維持性血液透析患者為研究組男60例,女73例,年齡44～65歲,平均(54.88±8.67)歲。根據患者預后狀況分為死亡組(24例)和存活組(109例)。同期納入臨床資料相匹配的來本院健康體檢的志愿者130例為對照組,男52例,女78例,年齡42～64歲,平均(54.24±8.15)歲,研究組和對照組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。病例納入標準:①患者均符合終末期腎病診斷標準[6];②接受維持性血液透析治療>3個月;③入組前無其他急性并發癥。排除標準:①有腫瘤或嚴重肝功能不全或其他全身性疾病的患者;②精神疾病患者;③有冠狀動脈病史或胸痛、心悸等生命體征不穩定者;④腹膜透析患者;⑤患者拒絕接受研究。本研究經我院道德倫理委員會批準通過,樣品采集取得受試者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集:在進行血液透析之前采集患者的血液標本,健康體檢人員在體檢當日清晨抽取血液標本10 ml,3000 r/min離心5 min后,提取血清并保存在-80 ℃。

1.2.2 PTX3、TFF3水平檢測:采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測血清中PTX3、TFF3水平,實驗步驟嚴格按照試劑盒說明進行,PTX3試劑盒購自上海西格生物科技有限公司(貨號:XG-E990496);TFF3試劑盒購自上海杰普斯生物科技有限公司(貨號:JPS-10286)。

1.2.3 臨床資料收集:收集所有研究對象的臨床資料,包括年齡、性別、體重指數(BMI)、原發疾病、營養不良、透析齡、透析頻率、透析時間、總膽固醇、血鈣、血磷、殘腎濾過率、超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、血小板計數(Platelet count,PLT)、淋巴細胞計數(Lymphocyte count,LYM)水平、血小板與淋巴細胞比值(PLR)。

2 結 果

2.1 兩組血清中PTX3、TFF3表達水平比較 研究組患者血清TFF3、PTX3表達水平均高于對照組,差異均有統計學意義(均P<0.05),見表1。

表1 兩組血清中PTX3、TFF3表達水平比較

2.2 死亡組與存活組一般資料比較 死亡組患者營養不良占比及hs-CRP、IL-6、TNF-α、PLR均高于存活組,殘腎濾過率低于存活組,比較差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 死亡組與存活組一般資料比較

2.3 死亡組與存活組血清中PTX3、TFF3表達水平比較 死亡組患者血清TFF3、PTX3表達水平均高于存活組,兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05),見表3。

表3 死亡組與存活組血清中PTX3、TFF3表達水平比較

2.4 血清中PTX3、TFF3水平對維持性血液透析患者預后不良的預測價值 將血清PTX3、TFF3作為檢驗變量,將維持性血液透析患者是否死亡(預后不良)作為狀態變量(1=發生,0=未發生),ROC曲線結果顯示,血清PTX3、TFF3水平預測維持性血液透析患者預后不良的AUC分別為0.895(95%CI:0.830～0.941)、0.889(95%CI:0.823～0.937),截斷值分別為42.09 μg/L、2.55 ng/ml,對應的敏感度分別為83.33%、75.00%,特異度分別為84.40%、89.91%,血清PTX3、TFF3水平聯合預測的AUC為0.951(95%CI:0.899～0.981),敏感度為95.83%,特異度為78.90%。見圖1。

圖1 血清PTX3、TFF3水平預測維持性血液透析患者預后不良的ROC曲線

2.5 維持性血液透析患者預后不良的多因素分析 以維持性血液透析患者預后不良為因變量(未發生=0,發生=1),將單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量進行Logistic回歸分析,分析結果顯示,TFF3、PTX3、殘腎濾過率、TNF-α、hs-CRP、IL-6、PLR均是影響維持性血液透析患者預后不良發生的獨立危險因素(均P<0.05),見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析影響維持性血液透析患者預后不良因素

3 討 論

慢性腎臟疾病已成為世界范圍內的主要醫學問題之一[7-8]。維持性血液透析可通過幫助慢性腎臟疾病患者機體調節水鹽平衡、清除代謝毒物,從而代替患者自身腎功能發揮作用[9]。但長時間進行透析會引發多種并發癥發生,從而導致相關疾病病死率仍然居高不下[10-11]。

但目前維持性血液透析患者的死亡原因與心血管疾病、貧血、甲狀旁腺激素、礦物骨疾病、尿毒癥毒素等多種危險因素有關,而臨床尚缺乏對維持性血液透析患者預后進行預測的特異性標志物[12-13]。因此尋找靈敏指標用于預測維持性血液透析患者預后,對指導患者治療及降低維持性血液透析患者預后不良發生率具有重要臨床指導價值。

TFF3是哺乳動物三葉因子家族(TFF)肽的一個成員。該家族由半胱氨酸殘基的三環結構組成,稱為三葉結構域,包括三個成員:TFF1、TFF2和TFF3[14]。這些多肽由包括胃腸道和腎臟在內的多種組織的上皮細胞分泌,負責維持上皮細胞的完整性和修復[15]。越來越多的證據表明,TFF3在體內的異常表達與胃腸道炎癥和多種實體腫瘤相關,包括胃癌和乳腺癌等[16-17]。近來,鮑舟君等[18]研究表明血清TFF3水平是診斷糖尿病腎病或早期糖尿病腎病的一個新的潛在有效指標。本研究中維持性血液透析患者血清中TFF3表達升高,且在維持性血液透析患者預后不良患者中的表達水平高于生存患者,表明TFF3表達異常與維持性血液透析患者預后不良密切相關,TFF3過表達的機制可能是持續的腎臟炎癥刺激了TFF3的分泌,而TFF3的過表達會促進新生血管生成及腎上皮細胞的修復等,發揮對抗腎小管損傷的屏障作用[18],從而參與慢性腎臟疾病進展。預后不良患者營養不良占比及hs-CRP、IL-6、TNF-α、PLR均升高,殘腎濾過率降低,提示預后不良患者體內炎癥反應劇烈,腎功能逐漸減退。ROC曲線結果顯示,血清TFF3水平預測維持性血液透析患者預后不良的AUC為0.895,對應的敏感度為83.33%,特異度為84.40%。表明檢測TFF3可能作為預測維持性血液透析患者預后不良發生的潛在生物標志物。這種新型血清生物標志物的鑒定和驗證有可能顯著改善維持性血液透析患者的診斷、治療及預后。

PTX3是一種進化保守的糖蛋白,在炎癥刺激下可由多種細胞類型如內皮細胞、髓系細胞、成纖維細胞和骨系細胞分泌,在炎癥區域中大量存在[19]。已有研究報道隨著血清中PTX3濃度升高,維持性血液透析患者血管鈣化程度越重[20]。此外,陳靜等[21]研究表明血漿PTX3在MHD患者中產生增加,有助于在維持性血液透析患者中早期篩查出心血管事件的高?；颊?。因此,推測PTX3有望成為預測維持性透析患者預后的潛在生物學指標。本研究中維持性血液透析患者血清中PTX3水平顯著高于健康人群,與以往研究結果一致。且維持性血液透析患者預后不良的患者血清中PTX3表達顯著高于預后良好患者,提示PTX3水平升高對維持性血液透析患者預后不良的發生具有重要調節作用,其作用機制可能是維持性血液透析患者機體內處于微炎癥狀態,患者機體免疫功能較差。ROC曲線顯示,血清PTX3水平預測維持性血液透析患者預后不良的AUC為0.889,對應的敏感度為75.00%,特異度為89.91%,PTX3與TFF3二者聯合預測維持性血液透析患者預后不良的AUC為0.951,敏感度為95.83%,特異度為78.90%。表明TFF3、PTX3二者聯合檢測具有較好的診斷效能,可能作為臨床評估維持性血液透析患者預后不良的血清學指標。進一步通過多因素Logistic回歸分析結果顯示,TFF3、PTX3、殘腎濾過率、TNF-α、hs-CRP、IL-6、PLR均為影響維持性血液透析患者預后不良的獨立危險因素,進一步表明TFF3、PTX3參與慢性腎疾病發展進程,臨床可對患者血清中TFF3、PTX3水平進行動態監測,將有助于降低維持性血液透析患者預后不良的發生風險。

綜上所述,在維持性血液透析患者血清中TFF3、PTX3表達均升高,二者均是影響維持性血液透析患者預后不良的重要因素,聯合檢測二者在維持性血液透析患者血清中的表達水平有望成為評估維持性血液透析患者預后不良發生的血清標志物,具有較高的檢測價值。但本研究具有一定局限性,納入樣本較少,未來需要做進一步深入探究。