《歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)關(guān)于上消化道及肝胰腺膽道的內(nèi)鏡下組織活檢指南》解讀

唐文娟 李永強(qiáng) 陳慧婷 周永健

廣州市第一人民醫(yī)院，廣州消化疾病中心，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科 （廣州 510180）

內(nèi)鏡檢查在消化系統(tǒng)疾病診治過(guò)程中不可或缺，在內(nèi)鏡檢查過(guò)程中充分采集及規(guī)范處理組織樣本是消化系統(tǒng)病理診斷的重要基礎(chǔ)。以往國(guó)內(nèi)外并未有系統(tǒng)總結(jié)消化系統(tǒng)內(nèi)鏡下組織活檢的指南，2021年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）針對(duì)消化道常見(jiàn)疾病的內(nèi)鏡組織取樣的適應(yīng)癥和方案提出循證醫(yī)學(xué)建議。

1 上消化道疾病

1.1 嗜酸性食管炎

如果懷疑嗜酸性食管炎，應(yīng)至少進(jìn)行6次食管活檢。針對(duì)內(nèi)鏡下食管黏膜異常的區(qū)域，于其遠(yuǎn)端活檢2 ～ 4次，并于其近端活檢2 ～ 4次。近端和遠(yuǎn)端的活檢應(yīng)放置不同的容器中。在組織學(xué)證實(shí)的嗜酸性食管炎中，在6～12周的初始治療后進(jìn)行活檢，至少對(duì)遠(yuǎn)端食管、近端食管分別進(jìn)行2～4次活檢，重點(diǎn)針對(duì)內(nèi)鏡下黏膜異常的區(qū)域。但對(duì)于對(duì)治療有反應(yīng)并維持治療的患者，不推薦每年進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)評(píng)估。

嗜酸性食管炎的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管黏膜水腫、皺紙樣黏膜、線(xiàn)性或縱行裂隙、白色滲出物，甚至是窄徑食管或食管環(huán)狀改變［1］，除線(xiàn)性裂隙和皺紙樣黏膜改變外，其他表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，且病變常呈斑片樣分布，并非所活檢的組織可進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估并予診斷，《2017年嗜酸性食管炎指南：兒童和成人診斷和管理的循證聲明和建議》中亦有提及診斷敏感度隨著活檢次數(shù)的增加而增加，并在至少6次活檢后達(dá)到最高［2］。

本指南提及對(duì)有臨床癥狀患者，即使內(nèi)鏡下食管黏膜正常，也應(yīng)進(jìn)行活檢，因近10%成人患者存在此情況，活檢次數(shù)雖未提及，但在十二指腸和胃黏膜多灶、多點(diǎn)活檢有利于排除嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎［2］。6～12周的初始治療，可通過(guò)內(nèi)鏡下活檢后進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。維持治療的患者，《2017年指南》考慮癥狀與組織學(xué)疾病活動(dòng)性的不確定關(guān)系，建議通過(guò)內(nèi)鏡下活檢進(jìn)行組織學(xué)監(jiān)測(cè)病情，而ESGE更偏向非內(nèi)鏡手段進(jìn)行病情評(píng)估及隨訪。

1.2 胃食管反流病

ESGE不推薦對(duì)內(nèi)鏡檢查正常的患者進(jìn)行活檢以診斷胃食管反流病（gastroesophaeal reflux disease，GERD）。其認(rèn)為組織學(xué)的敏感度和特異度缺乏足夠的診斷準(zhǔn)確性，對(duì)于有臨床癥狀患者，無(wú)論有無(wú)使用質(zhì)子泵抑制劑、內(nèi)鏡下有無(wú)糜爛性食管炎改變，均不建議活檢用于診斷GERD，而是建議使用如反流監(jiān)測(cè)等手段進(jìn)行診斷，僅在需進(jìn)行鑒別其他診斷時(shí)進(jìn)行活檢。我國(guó)2019年《胃食管反流病基層診療指南》對(duì)于GERD診斷也并未要求組織病理診斷［3］。《中國(guó)胃食管反流病多學(xué)科診療共識(shí)》提及胃鏡及鏡下活檢可檢出GERD并發(fā)癥、評(píng)價(jià)反流解剖結(jié)構(gòu)，是GERD最基本、最重要的檢查方法之一［4］，但也未明確指出組織活檢是否用于診斷。

1.3 感染性食管炎

念珠菌感染是感染性食管炎最常見(jiàn)的原因，Antinori等［5］研究發(fā)現(xiàn)在艾滋病患者中口咽鵝口瘡對(duì)真菌性食管炎的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)到82%，建議患者出現(xiàn)口咽鵝口瘡時(shí)可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。念珠菌性食管炎鏡下表現(xiàn)為食管黏膜表面有散在的白色或黃白色的點(diǎn)狀、斑片狀偽膜和豆腐渣樣物，難以拭去［6］。臨床上可行刷檢或組織活檢發(fā)現(xiàn)真菌菌絲確診，ESGE提出疑似念珠菌性食管炎的病例中，僅在預(yù)期有治療效果時(shí)，才進(jìn)行組織活檢；當(dāng)治療中出現(xiàn)耐藥情況時(shí)，應(yīng)活檢食管的白色斑塊樣病變進(jìn)行組織學(xué)和真菌培養(yǎng)，但未提及細(xì)胞刷涂片與組織活檢的優(yōu)劣，以及活檢次數(shù)。

ESGE建議對(duì)疑似病毒性食管炎患者進(jìn)行6次活檢（包括食管潰瘍底部和邊緣）用于組織學(xué)分析。針對(duì)食管潰瘍，需考慮病毒性食管炎，常見(jiàn)于單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染。活檢對(duì)單純皰疹病毒的敏感度為68%～100%，對(duì)巨細(xì)胞病毒的敏感度為90%～100%［7］。Wilcox等［8］研究發(fā)現(xiàn)前3次活檢標(biāo)本可診斷80%患者CMV感染，可能至少10次活檢才能排除HIV患者的病毒性食管炎，關(guān)于內(nèi)鏡活檢推薦次數(shù)的數(shù)據(jù)存在沖突，這可能是由于需要在潰瘍邊緣進(jìn)行活檢，以觀察單純皰疹病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)和CMV在潰瘍基礎(chǔ)上的細(xì)胞病變效應(yīng)。對(duì)于活檢樣本是進(jìn)行常規(guī)切片染色還是病毒培養(yǎng)，ESGE認(rèn)為常規(guī)蘇木精和伊紅染色可滿(mǎn)足對(duì)大多數(shù)病毒性食管炎的診斷。

1.4 Barrett食管

針對(duì)Barrett食管（Barrett esophagus，BE）的活檢方面，該指南依據(jù)2017年ESGE《Barrett食管的內(nèi)鏡管理》［9］，并無(wú)更新建議，其不推薦對(duì)于內(nèi)鏡下柱狀上皮超出胃食管連接線(xiàn)小于1 cm的患者行活檢，大于1 cm的患者，應(yīng)在所見(jiàn)的異常黏膜中活檢。此外，應(yīng)從胃食管連接線(xiàn)上端開(kāi)始，在Barrett段內(nèi)每2 cm進(jìn)行一次隨機(jī)四象限活檢。每處活檢標(biāo)本應(yīng)放在單獨(dú)的容器中。而2022年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于BE指南中提及疑診BE時(shí)應(yīng)至少隨機(jī)取活檢8塊，盡量提高腸上皮化生檢出率，突出片段較短（1～2 cm）者無(wú)法取8塊活檢，應(yīng)至少環(huán)食管周每1 cm活檢4塊，舌狀BE每1 cm活檢1塊［10］。而我國(guó)2017年關(guān)于BE共識(shí)中將內(nèi)鏡下可見(jiàn)食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界線(xiàn)相對(duì)于胃食管結(jié)合部上移大于等于1 cm作為BE的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。其建議對(duì)全周型病變建議縱向每隔2 cm的四壁分別活檢1塊，舌型病變每2 cm最少活檢1塊［11］，而且需要注意不同指南建議對(duì)BE定義有所不同。

1.5 食管癌和早期腫瘤

ESGE建議對(duì)疑似晚期食管癌患者至少進(jìn)行6次活檢，予單獨(dú)裝瓶送檢；但對(duì)可能需要內(nèi)鏡切除的病變（巴黎分型0-I，0-II）僅進(jìn)行1～2次靶向活檢以確診，且不影響后續(xù)的內(nèi)鏡切除。對(duì)疑似食管癌患者，首選內(nèi)鏡進(jìn)行活檢進(jìn)行確診。多項(xiàng)研究顯示內(nèi)鏡活檢對(duì)食管癌的敏感度范圍從1次活檢的92%到6次活檢的 100%［12-13］。早期食管癌首選內(nèi)鏡下切除，但多次、大范圍活檢可能誘導(dǎo)黏膜下組織纖維化而影響后續(xù)內(nèi)鏡切除，因此如可能適合內(nèi)鏡下切除的疑似食管早癌（巴黎分型0-I 型或 0-II 型），ESGE建議針對(duì)病變最可疑的部位進(jìn)行1～2次活檢。2015年食管癌指南中推薦對(duì)于可疑的早期食管鱗癌及癌前病變采用碘染色借助“粉色征”“銀色征”進(jìn)行靶向活檢［14］。但我國(guó)有關(guān)食管癌指南均未提及活檢次數(shù)［11，15-17］。如病變不適合內(nèi)鏡下切除（食管狹窄，巴黎分型≥0-III），ESGE建議應(yīng)至少進(jìn)行6次活檢。

1.6 消化不良和胃炎

ESGE建議對(duì)疑似幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染的患者進(jìn)行胃竇、胃體分別兩次活檢以明確胃炎的分期，胃竇和胃體的活檢標(biāo)本需放入不同的容器中。Hp與胃癌、消化性潰瘍、慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化不良、MALT淋巴瘤密切相關(guān)。根據(jù)Hp感染部位的發(fā)展趨勢(shì)，需要分別于胃竇、胃體分別進(jìn)行2次活檢，如擬行萎縮或者腸化生分期（例如 OLGA、OLGIM），根據(jù)2019年ESGE MAPS-II指南還需進(jìn)行胃角活檢［18］。新悉尼標(biāo)準(zhǔn)也建議至少5次活檢：2次胃竇（大彎和小彎，距離幽門(mén)3 cm）；1次胃角；2次胃體（小彎，離胃角近端4 cm，大彎中部），以明確分期。我國(guó)2019年指南同樣提出科學(xué)研究時(shí)應(yīng)參照新悉尼標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床中根據(jù)情況可取2～3塊，分別在胃竇、胃角和胃體部位活檢［19］。

1.7 胃息肉

ESGE不建議對(duì)胃底腺息肉進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)活檢；建議對(duì)＞1 cm的增生性息肉進(jìn)行活檢（或切除）；建議對(duì)胃腺瘤進(jìn)行活檢，如果內(nèi)鏡下可切除，則予以切除。

胃息肉是胃鏡檢查中常見(jiàn)疾病，主要根據(jù)外觀表現(xiàn)分為胃底腺息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉。該指南不推薦分類(lèi)活檢，但當(dāng)需要組織學(xué)診斷、內(nèi)鏡下可切除的息肉，考慮活檢誤差低估病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其認(rèn)為切除優(yōu)于活檢。2010年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南則提及所有息肉均應(yīng)該活檢檢查［20］，2015年美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)指南指出所有單發(fā)息肉均應(yīng)該活檢或切除［21］。

胃底腺息肉一般是較小、規(guī)則、表面有光澤，惡性程度低，一般不建議活檢，如出現(xiàn)大于1 cm、位于胃竇、潰瘍或形狀不規(guī)則，可行活檢。增生性息肉多是胃黏膜慢性炎癥引起，大（＞ 1 cm）增生性息肉與小（＜ 1 cm）增生性息肉相比更容易出現(xiàn)異型增生［22］，建議大于1 cm增生性息肉活檢或切除，2015年美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)指南建議切除0.5～1.0 cm的增生性息肉［21］。多項(xiàng)研究顯示腺瘤與周?chē)葛つさ奈s性胃炎和胃癌發(fā)展有關(guān)，高達(dá)38%的腺瘤中存在癌灶［23-24］，因而建議活檢或切除。我國(guó)尚未制定胃息肉診治指南，部分研究學(xué)者提出大于60歲男性患者行息肉活檢，由于腺瘤樣息肉好發(fā)于胃竇，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)胃竇部息肉檢查及組織活檢，臨床中是否有必要切除小于1 cm的胃息肉，建議結(jié)合息肉病理類(lèi)型、臨床特征及患者意愿后作出差異性的管理策略［25］。

1.8 胃癌

ESGE建議對(duì)疑似進(jìn)展期胃癌患者至少進(jìn)行6次活檢。但對(duì)可能需要內(nèi)鏡切除（巴黎分型0-II級(jí)）的病變僅進(jìn)行1～2次靶向活檢用于確診，且不影響后續(xù)內(nèi)鏡下切除。對(duì)于疑似皮革胃的病例，應(yīng)針對(duì)黏膜異常處行至少10次深挖的活檢。如果活檢結(jié)果為陰性且仍懷疑為皮革胃，則可重復(fù)行內(nèi)鏡下更大范圍的活檢。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）還可用于針對(duì)胃累及最明顯的部位處進(jìn)行活檢或細(xì)針抽吸/活檢（fine needle aspiration/biopsy，F(xiàn)NA/B）。

早期胃癌首選內(nèi)鏡下切除治療并予分期。考慮到多次、大范圍活檢可能誘導(dǎo)黏膜下組織纖維化、疤痕形成而影響后續(xù)內(nèi)鏡切除，Nishitani等［26］回顧性分析858例早期胃癌病例發(fā)現(xiàn)2次活檢是診斷所需的最佳數(shù)量，因此ESGE建議對(duì)可能需要內(nèi)鏡切除（巴黎分型0-II級(jí)）的病變僅進(jìn)行1～2次靶向活檢。但對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)或腫瘤學(xué)治療（巴黎分類(lèi)0-I或0-III，潰瘍病灶＞ 3 cm）病變，即使3次內(nèi)鏡活檢有98.3%的敏感度［27］，仍建議至少6次內(nèi)鏡活檢，以評(píng)估生物標(biāo)志物的表達(dá)，Kaye等［28］一項(xiàng)分析105例胃食管癌患者的667次活檢發(fā)現(xiàn)要獲得大于90%患者的充分HER2評(píng)估的4次活檢要求，至少需要進(jìn)行8次活檢。而我國(guó)衛(wèi)生部《2022年胃癌診療指南》中提出不同類(lèi)型病變需要注意活檢部位不同，懷疑早期腫瘤性病變，直徑2 cm以下病變?nèi)?～2塊活檢，直徑每增加1 cm可增加1塊，傾向進(jìn)展期癌的胃黏膜，避開(kāi)壞死的區(qū)域，取材6～8塊。由于皮革胃（Borrmann IV型胃癌）的內(nèi)鏡及病理特性，很難在早期通過(guò)常規(guī)內(nèi)鏡活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，該指南建議內(nèi)鏡下懷疑皮革胃時(shí)，針對(duì)病變最異常處至少10次深挖活檢，活檢陰性情況下可重復(fù)活檢。EUS可用于識(shí)別胃受累最嚴(yán)重的部位并指導(dǎo)靶向活檢或FNA/B。據(jù)報(bào)道，胃壁或可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的FNA在某些情況下是有幫助的，Ye等［29］回顧性分析比較EUS-FNA穿刺淋巴結(jié)和胃病灶的46例患者，結(jié)果顯示淋巴結(jié)的診斷準(zhǔn)確率明顯高于胃病灶。

1.9 乳糜瀉

乳糜瀉具有典型的組織學(xué)改變，黏膜改變主要出現(xiàn)在小腸近端，超短型乳糜瀉患者病變可能局限在十二指腸球部［30］。因而ESGE遵循了世界胃腸病學(xué)組織、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的建議，推薦對(duì)懷疑乳糜瀉的患者至少行6次十二指腸不同部位的活檢，包括2次十二指腸球部活檢，而十二指腸遠(yuǎn)端應(yīng)不少于4次活檢，活檢標(biāo)本可放在同一個(gè)容器中［31-33］。

表1 上消化道組織取樣的建議總結(jié)

2 肝胰膽管

2.1 肝臟

如果病理結(jié)果影響患者的治療，并且（i）病灶難以接近/經(jīng)皮成像時(shí)未檢測(cè)到，或（ii）反復(fù)經(jīng)皮穿刺取樣仍是非決定性結(jié)果，則可以在EUS引導(dǎo)下對(duì)可疑惡性實(shí)質(zhì)肝腫塊進(jìn)行穿刺采樣。疑似實(shí)質(zhì)性肝病的患者如需要EUS引導(dǎo)穿刺采樣時(shí)，推薦使用大口徑針頭（19G FNA針或FNB針）。

肝臟病變與肝臟病理組織學(xué)關(guān)系密切，目前大多通過(guò)經(jīng)皮肝穿刺獲得肝臟病理組織，如因解剖問(wèn)題、經(jīng)皮穿刺失敗、伴有EUS適應(yīng)證時(shí)可使用EUS下引導(dǎo)肝穿刺活檢。多項(xiàng)研究顯示EUS引導(dǎo)肝活檢是安全、有效的［34-35］。Shuja A等［36］回顧性分析152例IR（經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈）和EUS引導(dǎo)的肝活檢發(fā)現(xiàn)通過(guò)EUS引導(dǎo)的肝活檢與IR引導(dǎo)的肝活檢成功率相當(dāng)，并且可能具有更高的安全性和足夠的有效組織。除此，為獲得足夠有效標(biāo)本，該指南建議使用19GFNA針或FNB針［37］。該指南未提及穿刺針數(shù)，我國(guó)最新指南提及對(duì)肝臟病變行FNA或FNB穿刺2～3針［38］即可獲得較高診斷率。

2.2 胰腺實(shí)性腫物

FNA針和FNB針均可用于胰腺實(shí)性腫物取樣。當(dāng)目的是獲取核心組織（如神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要腫瘤基因型分析），且無(wú)法進(jìn)行快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估（ROSE）時(shí)，ESGE推薦使用新一代FNB針（具有前斜面、叉尖或冠尖）。由于胰腺解剖結(jié)構(gòu)特性，目前大多通過(guò)EUS引導(dǎo)進(jìn)行胰腺占位穿刺獲得病理組織以明確診斷。部分研究表明，與FNA針相比，使用FNB進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估的樣本足夠率更高［39］，也有研究顯示兩者的診斷效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［40］。我國(guó)2021年指南提及不同粗細(xì)的穿刺針對(duì)實(shí)性病變或淋巴結(jié)穿刺的診斷準(zhǔn)確率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在穿刺針的選擇上，如果目標(biāo)為獲取組織標(biāo)本時(shí)，推薦FNB針；對(duì)于囊性病變，推薦FNA針，其中還提及對(duì)胰腺實(shí)性占位性行FNA至少穿刺3～4針，行FNB穿刺2～3針，對(duì)胰腺囊性病變行FNA穿刺1針［38］。

2.3 膽管

ESGE建議對(duì)不明原因的膽管狹窄進(jìn)行經(jīng)口膽道鏡（peroral cholangioscopy，POCS）和/或EUS引導(dǎo)下的穿刺獲取組織。通過(guò)可視下POCS進(jìn)行活檢可得到最高幾率確診惡性腫瘤。對(duì)于近端和內(nèi)部狹窄，首選POCS。但對(duì)于遠(yuǎn)端和外源性狹窄，首選EUS引導(dǎo)取樣。

約70%～80%膽道狹窄為惡性的，膽道狹窄原因的早期診斷至關(guān)重要。大多數(shù)膽道狹窄病因可在基本檢查后診斷，包括經(jīng)腹成像、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)乳頭組織取樣。如果仍不能明確診斷稱(chēng)為不明原因的膽道狹窄。在不明原因的膽道狹窄中，Gerges等［41］對(duì)比ERCP刷檢，POCS引導(dǎo)活檢取樣是安全有效的，具有更高的敏感性、準(zhǔn)確性。ESGE建議對(duì)于近端和內(nèi)部狹窄，首選POCS。對(duì)于遠(yuǎn)端和外源性狹窄，首選EUS引導(dǎo)取樣。Lee YN等［42］也提出在遠(yuǎn)端膽管狹窄患者中，當(dāng)初始經(jīng)乳頭組織取樣未檢測(cè)到惡性腫瘤時(shí)，進(jìn)行 EUS-FNAB 作為后續(xù)活檢，其研究發(fā)現(xiàn)近端膽管狹窄患者POCS-FB和遠(yuǎn)端膽管狹窄患者EUS-FNA/B對(duì)惡性腫瘤的敏感度分別為 92.3 %和 96.0%。我國(guó)2021年指南也提及鑒于ERCP可行膽道鏡下直視活檢且同時(shí)可行支架置入等操作，建議常規(guī)首選ERCP并行細(xì)胞刷檢或活檢，EUSFNA/B可以作為ERCP刷檢或活檢結(jié)果為陰性時(shí)的補(bǔ)充診斷措施［38］。

3 其 他

防止惡性疾病在腔內(nèi)擴(kuò)散，ESGE建議對(duì)疑似惡性病灶進(jìn)行取樣之前先進(jìn)行非腫瘤部位的活檢，就組織病理學(xué)結(jié)果而言，使用大型活檢鉗獲益并不增加，建議使用標(biāo)準(zhǔn)的冷活檢鉗。周楊等［43］分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于慢性萎縮性胃炎患者采取有針胃鉗或無(wú)針胃鉗進(jìn)行活檢取樣，均能達(dá)到滿(mǎn)意的效果。所有活檢標(biāo)本應(yīng)放入含有足量組織固定液（10%緩沖福爾馬林）的標(biāo)記容器中。如果需要進(jìn)行微生物檢測(cè)，活檢鉗不應(yīng)與任何固定液接觸。

消化系統(tǒng)疾病診治與組織病理診斷密切相關(guān)，規(guī)范、有效的活檢標(biāo)本非常重要，標(biāo)本的有效診斷離不開(kāi)多學(xué)科的溝通與聯(lián)系，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)議的背景下討論腔內(nèi)切除標(biāo)本的檢查和必要的病理申請(qǐng)細(xì)節(jié)，利于疾病診斷。