海口地區輕微肝性腦病PHES標準參考值范圍的研究

符健，高藝，林鋒，李盼盼

海南省人民醫院(海南醫學院附屬海南醫院)感染科，海南 海口 570311

肝硬化屬于常見慢性肝臟疾病，近年來發病率呈逐年上升趨勢[1]。肝性腦病則是由急、慢性肝功能障礙引起，以代謝紊亂為基礎的神經系統功能失調綜合征，一般表現為行為失常、意識障礙及昏迷等癥狀[2]。而肝硬化并發肝性腦病后，不僅會嚴重損害患者中樞神經系統，且致死率較高，預后較差。此外，肝性腦病可分為臨床癥狀明顯的肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)、癥狀隱匿的輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopthy，MHE)[3]。其中，MHE 是指各種慢性肝病患者未出現生化異常，同時無明顯腦病癥狀，但經過神經電生理等技術、精細智力試驗可發現患者神經、智力、精神異常的腦病。為早發現早治療，改善患者預后情況，一般可通過神經心理學測試、神經生理學測試、影像學檢查、智能應用程序等進行評估[4]。目前，肝性腦病心理測試評分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)是國際上唯一診斷MHE 的金標準，具有良好的預測價值，同時具有極高的診斷價值[5]。目前，雖然PHES 診斷MHE 的敏感性和特異性較高，但關于MHE 診斷的研究尚未達到系統化。為證明其有效性，可按照當地人群具體情況確定相應正常值參考標準，以此反映當地人群MHE 患病狀況。本研究則通過確立海口地區肝硬化人群中PHES標準參考值，為MHE的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年12 月至2022 年12月海南省人民醫院感染科收治的100例肝硬化患者作為研究對象(肝硬化組)，其中59 例確診為MHE 患者。同時選取無肝病成年志愿者300 例作為對照組，且受試者肝臟血液生化指標檢查正常，各嗜肝病毒標志物為陰性。兩組受試者均進行乙肝病毒標志物、肝功能、腹部彩超等檢查。納入標準：肝硬化患者符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[6]中肝硬化診斷標準；兩組受試者病例資料完整。排除標準：(1)近兩周內出現消化道出血；(2)近期使用利尿劑造成電解質、水、酸堿平衡紊亂；(3)存在神經方面疾病；(4)眼盲及視力障礙；(5)酗酒致酒精性肝硬化者；(6)近期使用中樞神經系統抑制劑、鎮靜劑；(7)嚴重腦、心、腎、肺疾病者；(8)已使用支鏈氨基酸、降血氨藥等；(9)無法進行神經精神測試者。本研究均在受試者知情同意下完成，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 兩組受試者均進行PHES系統測試，包括數字符號試驗(Digit Symbol Test，DST)、數字連接試驗(Number Connection Test，NCT)A 及B、系列打點試驗(Serial Dotting Test，SDT)、軌跡描繪試驗(Line Tracing Test，LTT)。總分小于4 分可診斷為MHE。如果對照組中受試者被確定出現2 個或更多異常值，5 個系統測驗結果均將被忽視。記錄所有受試者的臨床資料，并進行多元線性逐步回歸分析，比較兩組受試者的年齡、性別、受教育年限、飲酒、吸煙、高血壓等因素對PHES 系統的影響，并建立經相應影響因素校正的PHES系統各測試預期正常參考值計算公式。以此為標準計算肝硬化組患者PHES 系統分值，計算肝硬化患者MHE患病率及準確率。

1.3 統計學方法 應用SPSS26.0 統計軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關因素采用多元線性逐步回歸分析；利用受試者工作特征曲線(ROC)評估PHES 診斷肝硬化患者MHE的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者的臨床資料比較 兩組受試者在性別、年齡、飲酒、吸煙、高血壓方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；肝硬化組患者的受教育年限明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受試者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組受試者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

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2.2 兩組受試者PHES量表測試各項結果比較 肝硬化組患者PHES 量表測試中NCT-A、NCT-B、LTT、SDT 明顯高于對照組，DST 明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組受試者PHES量表測試各項結果比較()Table 2 Comparison of PHES scale test results between the two groups()

表2 兩組受試者PHES量表測試各項結果比較()Table 2 Comparison of PHES scale test results between the two groups()

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2.3 PHES影響因素的多元逐步回歸分析 記錄所有受試者年齡、性別、受教育年限、飲酒、吸煙、高血壓對PHES 的影響，將其引入多因素模型中，以性別、年齡、受教育年限、飲酒、吸煙、高血壓為自變量，以DST、NCTA及B、SDT、LTT為因變量分別進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示，受教育年限、年齡與PHES 量表呈線性回歸，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 PHES影響因素的多元逐步回歸分析Table 3 Multiple stepwise regression analysis on influencing factors of PHES

2.4 建立相應影響因素校正的PHES系統各測試預期正常參考值公式 依據表3 測試結果，建立多元線性回歸模型，提示受教育程度越低、年齡越大，PHES評分越低，對PHES系統影響較大，見表4；并根據多元線性回歸分析結果，建立相應影響因素校正的PHES系統各測試預期正常參考值公式：NCT-A=28.46+0.527×年齡-1.284×受教育年限，NCT-B=49.13+1.043×年齡-2.397×受教育年限，DST=30.54-0.274×年齡+2.173×受教育年限，LTT=42.35+0.412×年齡-0.987×受教育年限，SDT=48.15+0.355×年齡-1.054×受教育年限，見表5。

表4 多元線性回歸模型Table 4 Multiple linear regression model

表5 經校正后各測試預期正常參考值公式Table 5 Formula of expected normal reference value of each test after correction

2.5 PHES 診斷肝硬化患者MHE 患病率及準確率 依據表5 各測試預期正常參考值公式，計算肝硬化組患者PHES 系統分值。結果顯示：肝硬化患者中PHES系統分值小于4分的患者為56例，PHES診斷肝硬化患者MHE 患病率為56.00%(56/100)。以臨床病理結果為標準，PHES診斷肝硬化患者MHE準確率為94.92%(56/59)。

2.6 PHES 診斷肝硬化患者MHE 的效能 以臨床病理結果為金標準，經ROC分析結果顯示，PHES對肝硬化患者MHE 診斷效能的曲線下面積(AUC)為0.930，95%CI：0.870～0.989，與ROC下方所覆蓋的面積為0.5比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見圖1。

圖1 PHES診斷肝硬化患者MHE效能的ROCFigure 1 ROC for efficacy of PHES in the diagnosis of MHE in patients with cirrhosis

3 討論

肝性腦病屬于神經心理性綜合征，發病多由于肝功能障礙造成的中樞神經系統功能失調，是嚴重肝病常見的并發癥[7]。目前臨床尚未闡明其發病機制，可能為多種因素共同作用的結果。MHE 則僅表現為輕微感知能力異常，無明顯典型臨床癥狀，在肝硬化中發病率高于非MHE患者，在肝硬化整個進展中發生率可達30%～84%。若不及時干預，MHE會發展為HE，死亡率極高。因此，MHE 作為肝性腦病發展中的前驅狀態，是肝硬化的并發癥之一，亦是造成肝硬化死亡的危險因素之一[8-9]。由此可見，早期篩查及預防極其重要。

MHE 診斷方面，目前國際達成共識的只有PHES量表，PHES具備較高的敏感性和特異性，在篩查MHE方面擁有一定臨床價值，但PHES量表存在耗時較長、執行困難等因素，尚未普及至臨床[10]。同時，PHES 系統正常參考值一般基于國外人群，對于其他種族人群正常參考還需進一步證實。為更適于受測人群，應根據當地人群確定正常值參考標準，必要時進行校正，證明其有效性[11-12]。

本研究結果顯示，肝硬化組患者PHES 量表測試中NCT-A、NCT-B、LTT、SDT均明顯高于對照組，DST明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；經多元線性逐步回歸分析結果顯示，受教育年限、年齡與PHES量表呈線性回歸；通過建立多元線性回歸模型，提示受教育程度越低、年齡越大，PHES 評分越低，對PHES 系統影響較大。同時，建立相應影響因素校正的PHES 系統各測試預期正常參考值公式，計算結果顯示：肝硬化患者中PHES系統分值小于4分的患者為56 例，PHES 診斷肝硬化患者MHE 患病率為56.00%，PHES 診斷肝硬化患者MHE 準確率為94.92%。王娜等[13]研究結果顯示，年齡和受教育程度會影響PHES測試結果。林言等[14]研究結果也顯示，為評估PHES診斷MHE的有效性，可按照年齡、受教育程度范圍分層，應用正常參考值范圍進行評估。但是，目前PHES診斷MHE 正常參考值的標準尚未確立，標準均有所不同，且尚未得到公認[15]。本研究則通過建立相應影響因素校正的PHES 系統各測試預期正常參考值公式，解釋各因素對測試結果的影響，增加了PHES診斷MHE的準確性。

本研究結果還顯示，以臨床病理結果為金標準，PHES 對肝硬化患者MHE 的診斷效能為AUC=0.930，95%CI：0.870～0.989，與ROC 曲線下方所覆蓋的面積為0.5 比較差異有統計學意義。且諸多研究證實，PHES 擁有材料簡單、可操作性強等優勢，選擇PHES進行患病率調查，適于大型流行病學調查，具備敏感性高的特點，更具有極高的診斷價值。同時，結果容易計量，適合我國國情，能夠做到早篩查早治療[16-18]。

綜上所述，本研究PHES 系統中各項測試的正常參考值均以海口區入選的受試者為標準，建立了海口地區PHES標準參考值范圍，更適于受測人群，能夠增加PHES 診斷MHE 的準確性，進一步驗證PHES 診斷MHE 具有良好的預測價值。期間，可常規應用對肝硬化患者進行檢查，避免患者發展為肝性腦病。