血府逐瘀湯加減對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者心絞痛發(fā)作及炎性因子水平的影響

王轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)， 顧民華， 李光智， 余洪

（海南省中醫(yī)院，海南海口 570203）

不穩(wěn)定型心絞痛是介于穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死之間的心血管疾病，以胸前區(qū)疼痛為主要表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為心肌梗死，近年來其發(fā)病率逐漸升高。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血管不完全狹窄，主要病因?yàn)樾募」┭┭跽系K，炎癥因子以及纖維化等均參與了病情發(fā)展[1]。受到炎癥反應(yīng)影響，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）等促炎性因子水平升高，因此，不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療效果可根據(jù)炎癥因子水平的改善情況進(jìn)行評價(jià)[2]。對于此類患者而言，西醫(yī)以對癥支持治療為主，雖然可以改善患者預(yù)后，但隨著治療時(shí)間的延長，效果越來越不明顯[3]。本病應(yīng)歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，心主血脈，血脈功能正常是全身臟腑功能正常運(yùn)行的基礎(chǔ)，心脈痹阻則血行不暢，胸前區(qū)疼痛不適；疾病日久，瘀血內(nèi)生，最終累及氣血，導(dǎo)致氣滯血瘀而引發(fā)胸痹、心痛。血府逐瘀湯是中醫(yī)治療胸中血瘀證的代表方，本課題組對此進(jìn)行加減，用于不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀型患者的治療，取得令人滿意的療效。基于此，本研究采用隨機(jī)對照方法，進(jìn)一步觀察其對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀型患者心絞痛發(fā)作情況、纖維化指標(biāo)及炎性因子水平的影響，以評價(jià)其在冠心病不穩(wěn)定型心絞痛治療中的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年3月至2022年6 月在海南省中醫(yī)院就診的冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀型患者，共92 例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組各46 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過海南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號：20161203。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[4]中冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有明確的冠心病心絞痛病史，胸悶、胸痛較前加重，呈現(xiàn)無規(guī)律性，用藥前24 h 至少發(fā)作2 次，用藥前5 d 內(nèi)初發(fā)勞力型心絞痛突然加重或勞力型心絞痛惡化。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中有關(guān)冠心病心絞痛氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶，胸部疼痛，疼痛部位固定；次癥：氣短，口干，舌淡紫可見瘀斑，脈弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且未有治療史；②心絞痛分級為輕中度；③中醫(yī)證型屬氣滯血瘀型；④本人及其家屬均知情并同意參加本研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②具有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）適應(yīng)癥的患者；③合并有其他嚴(yán)重心臟疾病的患者；④對本研究的受試藥物過敏的患者；⑤患有精神性疾病或意識障礙，無法正常溝通的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定方案進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療。①美托洛爾（倍他樂克，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32 025391；規(guī)格：25 mg/片），口服，每次12.50 mg，每天2 次。②阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20 070060；規(guī)格：20 mg/片），口服，每次20 mg，每天1 次。③阿司匹林腸溶片（北京太洋制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11 020838；規(guī)格：100 mg/片），口服，每次100 mg，每天1 次。④硝酸甘油片（北京益民制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11 021022；規(guī)格：0.5mg/片），發(fā)作時(shí)舌下含服，每次0.5 mg。⑤低分子肝素鈉（兆科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10 980166；規(guī)格：0.4 mL/支），皮下注射，每次0.4 mL，每天2 次。連續(xù)治療4 周后評價(jià)療效。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合血府逐瘀湯加減治療。方藥組成：川芎15 g，生地黃15 g，當(dāng)歸15 g，牛膝15 g，丹參15 g，赤芍10 g，紅花10 g，枳殼10 g，桃仁10 g，柴胡10 g，桔梗10 g，瓜蔞10 g，炙甘草3 g。上述中藥均由海南省中醫(yī)院中藥房提供。每日1 劑，常規(guī)煎取藥汁300 mL，分2次分別于上午和下午服用，每次150 mL。連續(xù)治療4周后評價(jià)療效。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

1.6.1 炎癥因子水平檢測 分別于治療前后抽取患者空腹肘部靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后（離心半徑8 cm，離心速率3 500 r/min，離心時(shí)間10 min），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定患者血漿TNF-α、IL-6、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease 1，TIMP-1）水平，其中TNF-α、IL-6、ICAM-1 試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供，TGF-β1、TIMP-1試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。觀察2 組患者治療前后血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1、TGF-β1、TIMP-1水平的變化情況。

1.6.2 臨床心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)心病學(xué)術(shù)專業(yè)委員會(huì)制定的《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。顯效：治療后硝酸甘油應(yīng)用劑量減少80%以上，從事超過日常活動(dòng)的體力活動(dòng)時(shí)也不發(fā)病。有效：治療后硝酸甘油應(yīng)用劑量減少50%～80%，心絞痛發(fā)作次數(shù)較前減少，但從事超日常體力活動(dòng)時(shí)可發(fā)病。無效：治療后硝酸甘油應(yīng)用劑量及心絞痛發(fā)作情況未改善。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.3 心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]。顯效：治療后心電圖恢復(fù)至“大致正常”或正常。有效：治療后心電圖S-T 段升幅不小于0.05 mV，但仍未正常，倒置的T波（主要導(dǎo)聯(lián)）變淺25%以上。無效：治療后心電圖未改善。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察2 組患者治療過程中肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、腎功能損傷、心悸等不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者的基線資料比較對照組46 例患者中，男26 例，女20 例；年齡41～73 歲，平均（57.91 ± 6.81）歲；病程1～39 個(gè)月，平均（9.38 ±0.81）個(gè)月；基礎(chǔ)病：高脂血癥17 例，2 型糖尿病15 例，高血壓20 例；心絞痛嚴(yán)重程度：輕度26 例，中度20 例。觀察組46 例患者中，男25 例，女21 例；年齡43～71 歲，平均（58.37 ± 7.03）歲；病程1～41 個(gè)月，平均（9.81 ± 0.72）個(gè)月；基礎(chǔ)病：高脂血癥16 例，2 型糖尿病17 例，高血壓19 例；心絞痛嚴(yán)重程度：輕度28 例，中度18 例。2 組患者的性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病、心絞痛嚴(yán)重程度等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者的臨床心絞痛療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組臨床心絞痛療效的總有效率為93.48%（43/46），對照組為76.08%（35/46），組間比較，觀察組的臨床心絞痛療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床心絞痛療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease [例（%）]

2.32組患者的心電圖療效比較表2 結(jié)果顯示：治療4 周后，觀察組心電圖療效的總有效率為91.30%（42/46），對照組為69.56%（32/46），組間比較，觀察組的心電圖療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的心電圖療效比較Table 2 Comparison of electrocardiograph efficacy between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease[例（%）]

2.42組患者治療前后血漿TGF-β1、TIMP-1水平比較表3 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的血漿TGF-β1、TIMP-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血漿TGF-β1、TIMP-1 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血漿TGF-β1、TIMP-1水平比較Table 3 Comparison of plasma TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

表3 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血漿TGF-β1、TIMP-1水平比較Table 3 Comparison of plasma TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.52組患者治療前后血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比較Table 4 Comparison of plasma TNF-α，IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

表4 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血漿TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比較Table 4 Comparison of plasma TNF-α，IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.62組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較表5 結(jié)果顯示：觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.74%（10/46），對照組為26.09%（12/46），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease[例（%）]

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛是常見的急性心血管疾病，其病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)參與了本病的發(fā)生及發(fā)展。1999年Ross首次在損傷-反應(yīng)學(xué)說基礎(chǔ)上提出炎癥反應(yīng)學(xué)說，認(rèn)為本病是一種炎癥性疾病，隨后諸多學(xué)者對此進(jìn)行了較為深入的研究[7]。炎癥反應(yīng)參與不穩(wěn)定型心絞痛各個(gè)階段，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等促炎性因子水平的顯著升高，且病情越重時(shí)TNF-α、IL-6 水平可越高[8]。TNF-α 是機(jī)體內(nèi)關(guān)鍵的促炎性因子，是炎癥反應(yīng)重要的啟動(dòng)因子，可促進(jìn)自由基生成，刺激超敏C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、IL-6 水平升高，還可活化血小板功能，損傷血管內(nèi)皮，增大心肌梗死等急性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）是一種存在于多種細(xì)胞和組織的內(nèi)源性小分子蛋白，TIMP 會(huì)打破其與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）間的平衡，引發(fā)患者心絞痛[11-12]。TIMP-1 參與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、發(fā)展，正常情況下機(jī)體內(nèi)TIMP-1 處于高表達(dá)狀態(tài)，有助于抗炎、促炎平衡的恢復(fù)，有利于動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定，病理狀態(tài)下其數(shù)值水平可明顯降低[13]。王瑜碩等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者的TNF-α、IL-6 水平顯著高于健康人群，TIMP-1 顯著低于健康人群，而經(jīng)治療后，觀察組的TNF-α、IL-6 水平明顯低于對照組，TIMP-1 水平明顯高于對照組。本研究結(jié)果也顯示，治療后，觀察組患者的血漿TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，TIMP-1 水平明顯高于對照組，與王瑜碩等的研究結(jié)果相一致。

Fotis L 等[15]的研究表明，當(dāng)炎癥反應(yīng)存在時(shí)，活化的內(nèi)皮細(xì)胞可大量分泌細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）等黏附分子，其數(shù)值升幅與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。大幅升高的ICAM-1可加重斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，目前認(rèn)為其可使中性粒細(xì)胞更容易被內(nèi)皮細(xì)胞“捕獲”，并促使中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)入動(dòng)脈壁[16]。ICAM-1 表達(dá)受抑制時(shí)可有效阻止巨噬細(xì)胞在斑塊處聚集，降低TNF-α 等促炎性因子水平，進(jìn)而延緩冠心病進(jìn)程。李鑫輝等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者ICAM-1 表達(dá)增強(qiáng)，表現(xiàn)為ICAM-1數(shù)值升高，而治療后隨著炎癥反應(yīng)改善，患者的ICAM-1水平可明顯降低，與本研究結(jié)果相一致。

炎性因子依據(jù)作用分類可分為保護(hù)及損傷兩類，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）屬于細(xì)胞生長增殖調(diào)節(jié)蛋白家族成員，是一種具有抗炎效應(yīng)的保護(hù)性細(xì)胞因子[18]。TGF-β1 活化后可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化，促進(jìn)組織修復(fù)，抑制血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，抑制低密度脂蛋白受體表達(dá)，阻礙巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成，從而起到抗冠狀動(dòng)脈硬化作用[19]。金煒等[20]發(fā)現(xiàn)冠心病患者TGF-β1 水平降低，認(rèn)為這可能是其在對抗冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊過程中消耗所致，隨著患者病情改善，其數(shù)值可明顯改善。劉志勇等[21]發(fā)現(xiàn)冠心病患者TGF-β1 水平降低，且不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死患者TGF-β1 水平明顯低于穩(wěn)定型心絞痛患者。本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組患者的TGF-β1 水平均較治療前明顯升高，且觀察組的升高作用明顯優(yōu)于對照組，表明血府逐瘀湯可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗冠狀動(dòng)脈硬化作用，防止患者病情的進(jìn)一步惡化。

冠心病不穩(wěn)定型心絞痛歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”的范疇。《金匱要略》指出“陽微陰弦”是其主要病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為，心主血脈，血脈通暢是心主血脈功能正常的基礎(chǔ)，老年人多存在較多基礎(chǔ)病，易痰濁困阻脈絡(luò)，且久病多瘀，痰、瘀、濁痹阻血脈，則胸陽不展而見胸悶、胸痛；心脈痹阻，心不主血脈，血脈不通，進(jìn)一步加重瘀血，而“血為氣之母”，血流不暢則氣行亦受阻，最終形成氣滯血瘀證。血府逐瘀湯是中醫(yī)治療胸中血瘀證的代表方，方中桃仁、紅花具有活血化瘀功效，其中紅花性溫，化瘀之力更強(qiáng)，而桃仁還具有潤腸通便功效，兩者合用則化瘀之力倍增，共為君藥。牛膝補(bǔ)益肝腎，活血化瘀，且具有引血下行功效；川芎為氣中血藥，具有祛風(fēng)止痛、活血化瘀功效；赤芍性寒，具有涼血、散瘀、消腫功效，與川芎合用，氣血同調(diào)，上述藥物合用，共為臣藥。瓜蔞寬胸化痰，丹參、生地黃涼血散瘀；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，化瘀消腫；柴胡疏肝解郁、升陽，可促進(jìn)肝疏泄功能恢復(fù)，枳殼疏肝行氣，桔梗宣肺解表，化痰止咳，與枳殼合用，一升一降，三藥合用，促進(jìn)胸中氣機(jī)條暢，共為佐藥。甘草調(diào)和藥性，為使藥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、活血化瘀之功效。

本研究結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組臨床心絞痛療效、心電圖療效的總有效率分別為93.48%（43/46）、91.30%（42/46），對照組分別為76.08%（35/46）、69.56%（32/46），組間比較，觀察組的臨床心絞痛療效和心電圖療效均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血府逐瘀湯加減治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀型患者療效顯著，可有效減輕炎癥反應(yīng)，改善心絞痛癥狀。其作用機(jī)制[22-24]主要為：（1）血府逐瘀湯可降低促炎癥因子水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，防止患者病情的進(jìn)一步惡化；（2）血府逐瘀湯中的丹參、紅花等藥物可改善微循環(huán)，提高心肌供血，改善心肌血供。

綜上所述，筆者認(rèn)為，對于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀型患者而言，聯(lián)合血府逐瘀湯加減治療可有效減輕炎癥反應(yīng)，改善心絞痛癥狀，進(jìn)而有助于預(yù)防心肌纖維化，提高臨床療效。本研究可為冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)藥臨床應(yīng)用選擇提供依據(jù)。