HE4 聯(lián)合CA125、VEGF 對子宮內(nèi)膜癌早期診斷及預(yù)后的評估價(jià)值

楊蕾，龐小燕，張家明，林麗倩，冼觀秀

1.湛江中心人民醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科，廣東湛江 524000；2.湛江中心人民醫(yī)院病理科，廣東湛江 524000；3.湛江市婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣東湛江 524000

子宮內(nèi)膜癌屬于婦科十分常見的惡性腫瘤，其來源于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，多位于子宮內(nèi)膜腺體，病理類型為腺癌，多發(fā)于50 歲以上絕經(jīng)后女性，其預(yù)后不理想，且目前子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有顯著的年輕化趨勢[1]。鑒于其發(fā)病早期無典型臨床癥狀，僅存在不規(guī)則的陰道出血，在臨床中易忽視而延誤診療[2]。針對子宮內(nèi)膜癌目前最主要的手段為手術(shù)切除，而一旦進(jìn)展至中晚期患者，則手術(shù)難度顯著加大甚至失去手術(shù)機(jī)會而導(dǎo)致預(yù)后不良[3]。對于子宮內(nèi)膜癌的診斷則以刮宮、宮腔鏡鏡檢病理組織活檢等確診[4]。以往研究提示，腫瘤標(biāo)志物檢測對于輔助診斷惡性腫瘤有重要意義，子宮內(nèi)膜癌患者中人睪丸分泌蛋白4（HE4）、糖類抗原125（CA125）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等均有特異性表達(dá)[5]。本研究選擇2019年1 月—2020年12 月湛江中心人民醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜良性病變患者各40 例為研究對象,主要探討HE4 聯(lián)合CA125、VEGF 對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的評估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜良性病變患者各40 例為研究對象。其中子宮內(nèi)膜癌患者為子宮內(nèi)膜惡性病變組：年齡50～69 歲，平均（59.8±5.8）歲；確診疾病時(shí)間3～30 d，平均（7.8±2.6）d；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2009年臨床分期：Ⅱ級及以下者32 例，Ⅲ級和Ⅳ級者8 例。子宮內(nèi)膜良性病變患者為子宮內(nèi)膜良性病變組：年齡51～68 歲，平均（60.4±6.2）歲，確診疾病時(shí)間3～30 d，平均（7.5±2.5）d。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過湛江中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：201812021）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均通過病理組織活檢確診；患者及家屬均簽署同意書；臨床資料完善。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者；精神狀況異常者；隨訪兩年時(shí)間內(nèi)失訪者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3 個(gè)月內(nèi)者。

1.3 方法

所有入組者均留取入組當(dāng)日晨起肘靜脈血10 mL備檢，所有留取標(biāo)本均在離體后1 h 內(nèi)送檢，采取北弘TD5A 臺式低速離心機(jī)，以轉(zhuǎn)速3 000 r∕min 條件下持續(xù)離心5 min 后分離上層血清，隨后將其置入零下80℃冰箱內(nèi)凍存，于檢測前取出標(biāo)本置入常溫下30 min 后，加入無菌蒸餾水進(jìn)行稀釋，搖勻后分別檢測，分別檢測人睪丸分泌蛋白4（HE4)、糖類抗原125（CA125）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，同時(shí)以手術(shù)后病理組織活檢為依據(jù)，明確HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度、特異度，計(jì)算約登指數(shù)，同時(shí)所有入組者隨訪2年，分析子宮內(nèi)膜癌患者生存時(shí)間與HE4、CA125 和VEGF 水平變化相關(guān)性。

1.4 觀察指標(biāo)

比較不同子宮內(nèi)膜病變患者人睪丸分泌蛋白4 (human epididymis gene product 4, HE4)、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，統(tǒng)計(jì)HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的效能。

1.5 評定標(biāo)準(zhǔn)

人睪丸分泌蛋白4（HE4）固相夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定，正常值為＜150 pmol∕L；糖類抗原125（CA125）采取酶聯(lián)免疫吸附法測定，正常值為＜35 U∕mL；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）采取固相夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定，正常值為＜154 mg∕L。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；同時(shí)針對HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌受試者繪制工作特征曲線，計(jì)算ROC 曲線下與坐標(biāo)軸圍成的面積得出HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC 值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HE4、CA125 和VEGF 水平比較

子宮內(nèi)膜惡性病變組HE4、CA125 和VEGF 水平分別為（76.8±15.4）pmol∕L，（33.6±5.5）U∕mL 和（68.9±16.1）mg∕L 均顯著高于子宮內(nèi)膜良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者HE4、CA125 和VEGF 水平比較(±s)

表1 兩組患者HE4、CA125 和VEGF 水平比較(±s)

組別子宮內(nèi)膜惡性病變組（n=40）子宮內(nèi)膜良性病變組（n=40）t 值P 值HE4（pmol∕L）76.8±15.4 48.9±5.6 10.768＜0.001 CA125（U∕mL）33.6±5.5 16.3±2.7 17.858＜0.001 VEGF（mg∕L）68.9±16.1 23.5±3.2 17.492＜0.001

2.2 HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的效能比較

HE4CA125 和VEGF 3 者聯(lián)合檢測其診斷敏感度、特異度均大于HE4、CA125 和VEGF 單獨(dú)檢測者，3 者聯(lián)合檢測AUC 值均大于HE4、CA125 和VEGF 單獨(dú)檢測者。見表2。

表2 HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的效能比較

3 討論

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病人群以絕經(jīng)后中老年女性常見，占比女性惡性實(shí)體腫瘤的10%左右，且近年存在明顯的年輕化趨勢，對女性朋友身心健康造成極大危害[6]。早期子宮內(nèi)膜癌患者5年生存率在85%以上，而中晚期，尤其是晚期患者5年生存率低于35%[7]。對于子宮內(nèi)膜癌患者，早發(fā)現(xiàn)早治療則對提高患者生存率、改善預(yù)后有重要意義。其中血液生化檢查對輔助診斷子宮內(nèi)膜癌的早期診斷有重要意義[8]。血清CA125、HE4 和VEGF 單獨(dú)檢測在篩查婦科惡性腫瘤上具有一定的敏感性，但單獨(dú)檢測的特異性尚待提高[9]。

針對子宮內(nèi)膜癌患者，本研究主要探討HE4 聯(lián)合CA125、VEGF 對其預(yù)后的評估價(jià)值。首先比較不同子宮內(nèi)膜病變患者HE4、CA125 和VEGF 水平發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜惡性病變者HE4、CA125 和VEGF 水平分別為（76.8±15.4）pmol∕L，（33.6±5.5）U∕mL 和（68.9±16.1）mg∕L 均顯著高于子宮內(nèi)膜良性病變患者（P＜0.05）。說明子宮內(nèi)膜病變患者存在明顯的HE4、CA125 和VEGF 水平升高。陳城寶[10]研究提示子宮內(nèi)膜癌患者HE4、CA125 水平分別達(dá)到（80.5±15.0）pmol∕L 及（30.0±5.0）U∕mL 相一致。另外統(tǒng)計(jì)HE4、CA125 和VEGF 單純及聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌的效能發(fā)現(xiàn)，HE4、CA125 和VEGF 3 者聯(lián)合檢測的診斷敏感度、特異度均大于HE4，CA125 和VEGF 單獨(dú)檢測者，HE4、CA125 和VEGF 單獨(dú)檢測曲線下面積（AUC）分別為0.695,0.632 和0.389，3 者聯(lián)合檢測AUC 為0.782。說明HE4、CA125 和VEGF 3 者聯(lián)合檢測對于早期診斷子宮內(nèi)膜癌有一定臨床意義。本研究結(jié)果與趙玲等[11]研究提示聯(lián)合HE4和CA125 診斷子宮內(nèi)膜癌的曲線下面積在0.75 左右的結(jié)果相符。

HE4 為乳清酸性4-二硫中心蛋白的核心蛋白成員,子宮內(nèi)膜癌體內(nèi)HE4 水平顯著升高，且在子宮內(nèi)膜癌活體組織中呈現(xiàn)強(qiáng)陽性表達(dá)[12]。另外CA125 為臨床十分常用的腫瘤標(biāo)志物，已經(jīng)用于卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等多種婦科惡性腫瘤的早期篩查，但敏感性、特異度則較低[13]。VEGF 為特異性血管生長因子，其不但參與維持血管內(nèi)皮解剖與生理功能的完整性，還與腫瘤組織的血管形成，侵襲與轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)HE4、CA125 和VEGF 3 者單獨(dú)診斷子宮內(nèi)膜癌患者的診斷敏感度和特異度均不超過85%，甚至在70%以內(nèi)，而聯(lián)合3 者檢測，發(fā)現(xiàn)其AUC 面積達(dá)到0.782，同時(shí)診斷敏感度與特異度均超過85%。

綜上所述，HE4、CA125 和VEGF 3 者聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌，具有較高的診斷敏感度與特異度。