羅沙司他在慢性腎臟病患者腎性貧血治療中的效果評(píng)價(jià)

錢娜，劉曉東，何傳梅，李慧

連云港市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇連云港 222000

腎性貧血是慢性腎臟病常見并發(fā)癥，且隨著腎功能的減退，腎性貧血的發(fā)生率會(huì)逐漸增高，同時(shí)貧血的嚴(yán)重程度也會(huì)逐漸加重[1]。有研究數(shù)據(jù)顯示，終末期腎臟病患者中，有90%以上均合并不同程度的腎性貧血。腎性貧血是慢性腎臟病患者心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)患者的預(yù)后生存周期、生命質(zhì)量等均有極大威脅[2]。目前，臨床針對(duì)慢性腎臟病腎性貧血多采用藥物治療，其中重組人促紅素、鐵劑為主要治療用藥，雖可取得一定療效，但是長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐研究表明，重組人促紅素、鐵劑等治療效果不理想，且還會(huì)引起患者胃腸道不適、過(guò)敏等不良反應(yīng)，增加患者的過(guò)氧化應(yīng)激損傷以及心血管事件的發(fā)生概率，臨床應(yīng)用中存在較大的局限性[3]。近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，羅沙司他作為低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxic inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHI），可通過(guò)綜合性調(diào)控內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）的生成，增強(qiáng)EPO 受體的表達(dá)，從而促進(jìn)鐵的吸收、利用與轉(zhuǎn)運(yùn)，以達(dá)到糾正貧血的目的[4]?；诖?，本次研究選擇2022年1 月—2023年1 月連云港市第二人民醫(yī)院收治的慢性腎臟病合腎性貧血患者80 例，分析羅沙司他治療慢性腎臟病腎性貧血患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的慢性腎臟病合腎性貧血患者80 例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組。對(duì)照組40 例，男女比例25∶15；年齡40～80 歲，平均（61.17±8.83）歲；腎臟疾病病程1～8年，平均（4.21±1.37）年。研究組40 例，男女比例23∶17；年齡26～81 歲，平均（59.84±8.95）歲；腎臟疾病病程1～7年，平均（4.09±1.45）年。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，研究已申報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足慢性腎臟病腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡26～81 歲；入組前1 個(gè)月未使用貧血治療相關(guān)藥物；患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；合并慢性活動(dòng)性出血；合并心肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷；既往精神疾?。缓喜?yán)重感染或營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3 方法

對(duì)照組應(yīng)用重組人促紅素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20073009，規(guī)格6 000 IU∕支）治療，首次劑量每周100～150 IU∕kg，分3 次皮下注射，后續(xù)劑量結(jié)合患者貧血改善進(jìn)行調(diào)整。研究組應(yīng)用羅沙司他（國(guó)藥準(zhǔn)字H2018002，規(guī)格20 mg×3 粒）治療，首次劑量結(jié)合患者體質(zhì)量用藥，＜60 kg 的非透析患者70 mg∕次，透析患者100 mg∕次；體質(zhì)量≥60 kg 的非透析患者100 mg∕次，透析患者120 mg∕次，均為3 次∕周，口服，每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)Hb 水平，結(jié)合Hb 水平調(diào)整藥物劑量。兩組均治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后的貧血指標(biāo)、鐵代謝指標(biāo)及血脂代謝指標(biāo)，并觀察患者不良反應(yīng)情況。在患者治療前、治療3 個(gè)月后采集空腹靜脈血液6 mL，分兩試管各3 mL，其中一試管抗凝處理，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定貧血指標(biāo)[血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細(xì)胞比容（red blood cell specific volume，Hct）、紅細(xì)胞（red-blood-cell，RBC）]；另一試管離心后采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定鐵代謝指標(biāo)[轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,TRF）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、鐵調(diào)素（hepcidin，Hepc）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）]與血脂代謝指標(biāo)[總膽固醇（total cholesterol,TCH）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白( high-density lipoprotein，HDL)]。不良反應(yīng)則包括惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、心力衰竭。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者貧血指標(biāo)比較

與治療前相比，治療后兩組Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究組Hb、Hct、RBC 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者貧血指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者貧血指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值Hb（g∕L）治療前72.25±10.46 71.89±10.72 0.152 0.880治療后（106.42±8.46）*（117.35±9.62）*5.396＜0.001 Hct（%）治療前21.69±3.57 21.16±3.72 0.650 0.518治療后（30.63±3.16）*（38.07±3.51）*9.963＜0.001 RBC（×1012∕L）治療前2.04±0.61 2.08±0.64 0.286 0.776治療后（2.36±0.47）*（3.04±0.56）*5.883＜0.001

2.2 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較

與治療前相比，治療后兩組TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平下降，且研究組改善幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者鐵代謝指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值TRF（g∕L）治療前1.62±0.36 1.65±0.32 0.394 0.695治療后（2.22±0.27）*（2.83±0.42）*7.727＜0.001 SF（μg∕L）治療前122.87±15.24 123.13±15.66 0.075 0.940治療后（221.61±13.46）*（292.17±16.58）*20.897＜0.001 Hepc（ng∕mL）治療前132.95±16.48 133.23±16.24 0.077 0.939治療后（115.09±11.75）*（94.83±10.36）*8.180＜0.001 TSAT（%）治療前19.74±2.16 19.37±2.20 0.759 0.450治療后（25.03±2.46）*（34.79±3.32）*14.939＜0.001

2.3 兩組患者血脂代謝指標(biāo)比較

與治療前相比，治療后兩組TCH、LDL 水平均下降，且研究組TCH、LDL 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血脂代謝指標(biāo)比較[(±s)，mmol/L]

表3 兩組患者血脂代謝指標(biāo)比較[(±s)，mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值TCH治療前4.64±1.15 4.67±1.12 0.118 0.906治療后（4.57±1.24）*（4.01±1.03）*2.197 0.031 LDL治療前2.69±0.78 2.72±0.75 0.175 0.861治療后（2.55±0.65）*（2.02±0.46）*4.210＜0.001 HDL治療前1.16±0.24 1.18±0.23 0.381 0.705治療后1.19±0.26 1.16±0.25 0.526 0.600

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率更低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

慢性腎臟病患者出現(xiàn)腎性貧血的主要原因在于促紅細(xì)胞生成素不足以及循環(huán)尿毒癥毒素增加后對(duì)于紅細(xì)胞的生存存在抑制，同時(shí)還會(huì)縮短紅細(xì)胞的存活時(shí)間。腎性貧血的患者普遍存在鐵吸收及鐵利用障礙。EPO 主要由腎間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，慢性腎臟病導(dǎo)致EPO 絕對(duì)或相對(duì)缺乏引起造血功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致腎性貧血。同時(shí)隨著慢性腎臟病的持續(xù)發(fā)展，體內(nèi)毒素積累也可導(dǎo)致食欲下降、吸收功能障礙等，造成機(jī)體鐵吸收減少與營(yíng)養(yǎng)不良，造血原材料供應(yīng)不足，亦是慢性腎病患者貧血的重要原因[6]。腎性貧血的發(fā)生不僅會(huì)加劇患者腎臟疾病的進(jìn)展速度，還會(huì)造成組織缺血缺氧等引發(fā)心力衰竭、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，繼而威脅患者生命。

當(dāng)前臨床對(duì)于慢性腎臟病合并腎性貧血主要通過(guò)補(bǔ)充鐵劑或EPO，然而患者用藥后的不良反應(yīng)較多，比如胃腸不適、頭痛、透析管路血栓等，加之長(zhǎng)時(shí)間的靜脈給藥引起的疼痛等，會(huì)降低患者的治療依從性，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用局限性較大[7]。羅沙司他是臨床近年來(lái)新研發(fā)的治療腎性貧血的全新作用機(jī)制藥物，作為脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過(guò)穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxic inducible factor-1，HIF-1）亞基活性刺激肝臟及腎臟內(nèi)源性EPO 生成，并對(duì)慢性腎臟疾病腎性貧血的多種鐵代謝進(jìn)行糾正，從而可有效的糾正患者腎性貧血狀態(tài)[8]。用時(shí)還可有效避免應(yīng)用重組人促紅素治療后產(chǎn)生的各種藥物不良反應(yīng)。并且該藥物為口服制劑，還可避免重組人促紅素注射治療產(chǎn)生的疼痛等，能夠顯著的提升患者服藥的依從性。此外，研究還指出，羅沙司他的作用不受炎性等介質(zhì)的影響，使用羅沙司他治療時(shí)無(wú)須額外補(bǔ)充鐵劑，可避免過(guò)量補(bǔ)鐵造成的不良風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本次研究中，與治療前相比，治療后兩組Hb、Hct、RBC 水平均升高，且研究組Hb、Hct、RBC 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示羅沙司他改善慢性腎臟疾病腎性貧血的效果更佳。因?yàn)镠b、Hct、RBC這3 項(xiàng)指標(biāo)是監(jiān)測(cè)貧血的重要指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體Hepc 水平出現(xiàn)異常增高時(shí)，會(huì)加劇炎性反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命減短，從而影響鐵的吸收利用與EPO 的生成，導(dǎo)致Hb、Hct、RBC 水平的下降，造成腎性貧血的發(fā)生。而羅沙司他則能夠通過(guò)調(diào)控EPO 水平以及調(diào)低Hepc 水平，促進(jìn)鐵離子的吸收利用，提高造血細(xì)胞的分化功能，改善Hb、Hct、RBC 水平，起到對(duì)腎性貧血的糾正作用[10]。趙娜等[11]研究中，羅沙司他膠囊組口服羅沙司他膠囊治療后，患者Hct、Hb、RTC、RBC 水平均較重組人促紅素組高（P＜0.05），佐證了羅沙司他口服治療對(duì)改善患者腎性貧血狀態(tài)的效果。同時(shí)本研究中，與治療前相比，兩組治療后TRF、SF、TSAT 水平均升高，Hepc 水平則下降，且研究組改善幅度高于對(duì)照組（P＜0.05），提示羅沙司他可以有效的改善患者鐵代謝。Hepc 是由肝臟分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在機(jī)體免疫過(guò)程中可大量表達(dá)，并在機(jī)體鐵代謝中起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用；TRF、SF、TSAT 則均為機(jī)體鐵代謝的主要指標(biāo)，以往研究已經(jīng)證實(shí)，機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)時(shí)，機(jī)體鐵會(huì)嚴(yán)重丟失，從而造成鐵代謝異常[12]。而在腎性貧血患者中，由于鐵的缺乏，會(huì)導(dǎo)致TRF、SF、TSAT 水平明顯下降，Hepc 水平則會(huì)異常增高。而羅沙司他作為新型研發(fā)的HIF-PHI 制劑，其在低氧狀態(tài)下即可有效調(diào)控EPO 轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)脯氨酰羥化酶及降解限速酶進(jìn)行抑制，從而提高EPO 生成水平，降低Hepc 水平，調(diào)節(jié)TRF、SF、TSAT 水平，以改善機(jī)體的鐵代謝水平[13]。王培培等[14]研究中，觀察組采用羅沙司他膠囊口服治療后，患者TRF、TIBC、Fe 水平高于對(duì)照組，Hepc 水平則低于對(duì)照組（P＜0.05），同樣驗(yàn)證了羅沙司他對(duì)腎性貧血患者機(jī)體鐵代謝的改善作用。

同時(shí)有研究指出，慢性腎臟病腎性貧血患者均會(huì)伴有不同程度血脂代謝異常，會(huì)顯著增加患者的心腦血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。與治療前相比，兩組治療后TCH、LDL 水平均下降，且研究組TCH、LDL水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明羅沙司他能夠在糾正患者腎性貧血狀態(tài)時(shí)，調(diào)節(jié)機(jī)體血脂代謝。其作用機(jī)制可能考慮以下原因，首先在羅沙司他的作用下促進(jìn)HIF-α 的分泌，激活胰島素誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控脂代謝，通過(guò)抑制肝臟包甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶活性來(lái)降低膽固醇含量；此外，HIF-α還可激活丙酮酸脫氫酶激酶1，抑制其活性來(lái)降低膽固醇的合成[16]。李輝鋒等[17]研究中，羅沙司他組予羅沙司他治療后，患者LDL、TCH 水平均低于促紅細(xì)胞生成素組（P＜0.05），也佐證了羅沙司他對(duì)機(jī)體血脂代謝的調(diào)節(jié)作用。最后在藥物不良反應(yīng)方面，本研究中研究組與對(duì)照組相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05），說(shuō)明了羅沙司他的不良反應(yīng)更少。田晶晶等[18]研究中，觀察組口服羅沙司他膠囊期間，患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），也佐證了羅沙司他的安全性更佳。

綜上所述，在慢性腎臟病合并腎性貧血患者治療中采用羅沙司他的效果理想，能夠改善機(jī)體貧血狀態(tài)，且其改善貧血效果不受慢性炎癥狀態(tài)影響，不良反應(yīng)少，值得推廣。